大肠埃希菌对氟喹诺酮类药物耐药机制的研究进展

刘云宁 李小凤 韩旭颖 姜爱雯 王淑珍

·综述与讲座·

大肠埃希菌对氟喹诺酮类药物耐药机制的研究进展

刘云宁 李小凤 韩旭颖 姜爱雯 王淑珍

大肠埃希菌;氟喹诺酮类;耐药机制性

大肠埃希菌是革兰阴性杆菌感染最常见的病原菌之一，据报道，全球每年因感染产毒素性大肠埃希菌而发病的患者达6.5亿，并造成超过80万5岁以下儿童死亡，我国不少地区大肠埃希菌在腹泻病人的病原谱中占首位［1］。氟喹诺酮类药物是治疗大肠埃希菌感染的主要抗菌药物，在20世纪80年代及90年代初大肠埃希菌中几乎没有耐氟喹诺酮类药物的菌株，但随着氟喹诺酮类(FQNS)的广泛使用，2004至2005年度卫生部全国细菌耐药监测网监测结果显示，大肠埃希菌对环丙沙星、左氧氟沙星的耐药率分别为64.9%、56.7%;2011至2012年度卫生部全国细菌耐药监测网监测结果显示，大肠埃希菌对环丙沙星、左氧氟沙星的耐药率分别为65.7%、61.6%。在我国临床分离大肠埃希菌对FQNS的耐药率处于全球前列。大肠埃希菌对氟喹诺酮类药物的耐药机制主要为染色体介导和质粒介导［1］，包括:(1)编码DNA解旋酶(DNA gyrase)和拓扑异构酶Ⅳ(topoisomeraseⅣ，TopoⅣ)靶酶的基因发生突变，降低了与氟喹诺酮类药物的亲和力而耐药;(2)通过外排泵使抗菌药物外排增加，同时使被排出的药物不易再透过外膜进入菌体，从而降低药物在菌体内蓄积;(3)细胞膜通透性改变，膜孔蛋白缺失或低表达，降低了水溶性抗菌药物的透过，使细菌产生耐药;(4)大肠埃希菌多重耐药基因机制;(5)质粒编码的氟喹诺酮类耐药基因qnr、aac(6’)-Ib-er及qepA基因［2］。

1 编码DNA解旋酶和拓扑异构酶Ⅳ靶酶的基因突变

氟喹诺酮类药物对大肠埃希菌的作用机制是通过药物可与在DNA复制与转录过程中形成的DNA-DNA解旋酶或DNA-拓扑异构酶Ⅳ复合物相结合，形成氟喹诺酮-DNA-DNA解旋酶或氟喹诺酮-DNA-拓扑异构酶Ⅳ三元复合物，阻止DNA解旋酶或拓扑异构构酶Ⅳ与DNA分子的分离，最终阻碍DNA复制与转录而造成细菌死亡。

对大肠埃希菌来说，氟喹诺酮类药物的主要作用靶位为DNA解旋酶，次要靶位为拓扑异构酶Ⅳ;氟喹诺酮类药物对细菌的最小抑菌浓度(minimal inhibitory concentration，MIC)主要由主要作用靶位决定，主要靶位的点突变可引起细菌对氟喹诺酮类药物敏感性的降低，多个点突变或同时存在次要靶位的突变可使耐药性进一步上升。

1.1 编码DNA解旋酶的基因突变大肠埃希菌的DNA解旋酶由2个GyrA亚单位和2个GyrB亚单位组成，分别由gyrA和gyrB基因编码，两个基因中任何一个发生突变均可影响氟喹诺酮类药物与靶位的结合，降低细菌对氟喹诺酮类药物的敏感性，从而导致耐药菌株的出现。在两个基因突变型中以GyrA的突变为主，临床上GyrB发生突变的几率低于GyrA，但是研究表明GyrB的突变与细菌对氟喹诺酮类药物的敏感性降低有关［3］。GyrB亚基上的426Asp→Asn和447Lys→Glu的突变已被确定。

目前在大肠埃希菌GyrA亚基上已发现有10个点突变可导致氨基酸被取代而引起耐药，但GyrA的突变主要集中在其氟喹诺酮类耐药决定区(Quino1one Resistance Determining Region，QRDR)内，即第199～318位核酸序列(编码67Ala～106Gln)。大肠埃希菌的GyrA蛋白突变点主要是83Ser→Phe/Leu/Trp/Ala/ Tyr/Ile和87Asp→Asn/Phe/Ser/Thr/Ala/Tyr/Gly/ Val/Hls/Lys，其中以83Ser的取代最常见［4］。GyrA其他位点的取代方式:51Ala→Val、73Asp→Gly、82Asp→Gly、84Ala→Pro、93Ala→Ser/Thr和196Ala→Glu，但这些位点突变的频率较低［5］。其他已有报道的突变67Ala→Ser、81Gly→Gys/Asp、106Gln→His/Arg和678Asp→Glu仅在外诱导的突变体中检测到，并且突变频率极低［5］。

1.2 拓扑异构酶靶酶的基因突变拓扑异构酶Ⅳ是由2个ParC亚基和2个ParE亚基组成(C2E2)的四聚体，其ParC亚单位和DNA解转酶GyrA亚单位在NH2-末端蛋白序列的相似程度较高，即gyrA和parC同源，它们的NH2-末端均有与QRDR有关的区域，这一区域发生结构性变化就可导致细菌丧失对氟喹诺酮类药物的敏感性。研究表明，ParC和ParE发生点突变，可导致细菌产生更高的耐药水平，其突变均是在编码DNA解转酶的基因发生突变的基础上产生的，目前只有ParC或ParE单独突变的耐药菌株尚未见报道。在临床上ParE突变的菌株非常罕见，这与其低水平耐药有关，ParE常见的突变类型为445 Leu→His［6］。此外，在parE基因的QRDR区域之外也发现了与耐药有关的突变，如444 Ile→Phe、458 Ser→Thr、475 Asp→Glu和529 Ile→Leu［6］。

parC基因突变以80Ser→Ile取代最为常见，其次为84 Glu→Gly/Lys/Val。另外，parC基因的78 Gly→Asp，以及QRDR区域外的56Ala→Thr和57 Ser→Thr也被确定与耐药性有关［7］。ParC突变仅引起对氟喹诺酮类药物低水平耐药，只有与gyrA共同突变时才产生高水平耐药。

2 外排泵使药物外排增加，降低药物在菌体内蓄积

大肠埃希菌对氟喹诺酮类药物耐药的另一个重要机制是能量依赖型外排泵的过量表达，促使药物从菌体内外排，使到达作用靶位的药量明显减少，从而介导耐药性的产生和发展。根据药物外排泵消耗能量来源的不同分为两类［8］:(1)能量来自跨膜转运时质子泵或钠离子的电化学梯度(质子依赖型)，包括易化子家族(major facilitator，MF)，主要与革兰阳性菌的耐药性有关，一般条件下在革兰阴性菌不表达;耐药结节细胞分化(resistance-nodulation-division，RND)家族，RND家族外排泵是革兰阴性菌的主要外排泵;多药/低聚糖-脂质/多糖翻转酶超家族的多药和有毒化合物外排泵(multidrug and toxic efflux，MATE)家族，MATE家族外排泵基因主要存在于革兰阴性菌;小多重耐药(small multidrug resistance，SMR)家族，SMR家族外排泵在一些革兰阳性菌中被发现。(2)通过ATP水解获得的能量将药物泵出细胞的ATP结合盒(ATP binding cassette，ABC)家族(ATP依赖型)。

大肠埃希菌是主动外排系统最多的一种细菌，其外排泵介导的耐药机制可以协助细菌产生高水平耐药［8］，其中与氟喹诺酮类药物排出有关的外排系统有:AcrA/B、EmrA/B、MdfA、AcrE/F、YdhE/NorE［9］。AcrB、EmrB为药物分子转运子，通过膜融合蛋白(MFP)类辅助蛋白AcrA、EmrA与外膜通道相连，从而排出药物。其中，AcrA/B-TolC是大肠埃希菌最主要的多药外排泵，当该系统失活时，菌株对药物的MIC降低。AcrA/B-TolC属于RND家族，由三部分组成: (1)AcrB，一个具有12个跨膜结构域的内膜蛋白;(2) TolC，外膜通道蛋白，虽然有人认为AcrA/B是利用TolC产生耐药性，但有报道说在没有TolC时，AcrA/B同样可以将药物排出;(3)AcrA，一种周浆间隙脂蛋白，有利于AcrB和TolC的连接，甚至可引起膜的部分融合形成内外膜之间的一条通道，将进入内膜的药物直接泵出细菌体外。mdfA基因为超广谱药物外排基因，属于MF家族，其编码的MdfA是具有12个跨膜结构域的内膜蛋白，MdfA主要为外排氯霉素，但它也可引起低水平环丙沙星、诺氟沙星等氟喹诺酮类药物外排［8］。YdhE是在大肠埃希菌中发现的NorM同源物，因此YdhE也被命名为NorE，属于MATE家族，也是具有12个跨膜结构域的内膜蛋白，耐药机制与MdfA相似，将药物泵入周浆间隙。

AcrAB、MdfA和YdhE/NorE中任一种外排泵的过度表达都可引起细菌对氟喹诺酮类药物耐药性增加3～6倍，但它们的作用是相互独立的。

3 细菌膜通透性改变

抗菌药物要发挥其抗菌作用，必须要到达菌体的靶位。对大肠埃希菌来说，氟喹诺酮类药物到达靶位必须要通过由外膜和内膜构成的通透性屏障。在大肠埃希菌的外膜上存在OmpA、OmpF、OmpC、LamB和TSX等多种通道孔蛋白，但与其耐药性相关的通道孔蛋白主要为OmpF和OmpC。大肠埃希菌可以通过改变跨膜通道孔蛋白的结构或减少跨膜通道孔蛋白的数量来阻止抗菌药物的渗透，使其与抗菌药物结合力降低，从而减少药物在细胞内的积聚［9］。

在耐氟喹诺酮大肠埃希菌的染色体上已发现norB、norC、nfxC、nfxB和cfxB等多个染色体突变基因，当这些染色体的基因发生突变时，可以引起膜通透性降低，从而影响药物的吸收引发耐药的产生。这些基因没有直接的表达产物，对邻近的基因也没有直接的调控作用，但携带这些突变基因的耐药菌株都具有相同的表型外膜蛋白异常，尤其是亲水性小分子药物通道OmpF的减少或缺失，使细菌对氟喹诺酮类药物的摄入减少，且与四环素、氯霉素等小分子亲水性药物有交叉耐药。有研究表明，OmpC通道缺失的菌株对氟喹诺酮类药物的敏感性不变，因此OmpF的减少或缺失是细菌膜通透性降低而引起耐药的主要因素［10］。

OmpF和OmpC在大肠埃希菌中的表达以协调方式紧密相关，分别由ompF和ompC基因编码，其在转录和翻译上受OmpB的调节。micF基因产物MicF-mRNA也参与调节OmpF的翻译，OmpF的mRNA5-末端与MicF-mRNA末端部分互补形成OmpF-mRNAMicF-mRNA双聚体，干扰ompF基因的转录，最终导致OmpF蛋白合成量降低，从而减少药物在细菌内的积聚。

4 多重耐药基因机制

大肠埃希菌多重耐药(Multiple antibiotic resistance，Mar)突变型由大肠埃希菌染色体mar区基因突变所致［11］，该基因位于大肠埃希菌染色体的34分位，含有marRAB和marCD两个操纵子，其中marRAB调控大肠埃希菌的多重耐药［11］，marRAB操纵子过量表达可使细菌耐受氟喹诺酮类药物的快速杀灭。mar-RAB包括抑制基因marR、激活基因marA、操纵基因marO和起辅助作用的marB，大小约1.3 kb。

marA基因的表达调控大肠埃希菌的多重抗生素耐药，其编码的MarA蛋白是仅有127个氨基酸残基的小分子量蛋白质，MarA的过量表达足以引起大肠埃希菌多重耐药性的形成［12］。文献报道，MarA具有能与DNA相结合的螺旋结构，可作为全局性调节因子来调控远距离的染色体基因的表达，诱导多重耐药的产生［12］。MarA的过度表达还可以增强外排泵系统AcrAB-TolC的活性并使外膜蛋白OmpF减少，从而降低细胞内药物浓度，影响细菌对抗菌药物的敏感性。

marR基因编码的MarR蛋白为抑制蛋白，其功能是作用于操纵基因-激活基因区，负性地调控着mar-RAB操纵子。实验证实MarR与MarO有两个接触部位点:第一位点位于-35转录起始信号的下游包括-10信号的4 bp DNA，第二位点始于上一位点下游13bp处，终止于marR的第一对碱基。MarR与两个部位结合均可影响marRAB的转录，但第二位点的缺失并不影响MarR与第一位点的结合。

5 质粒介导的氟喹诺酮类耐药基因

目前已报道的大肠埃希菌质粒介导的喹诺酮类耐药机制(plasmid-mediated quinolone resistance，PMQR)主要有三种［13］:(1)是qnr基因，以及其不同的等位基因，包括qnrA、qnrS、qnrB、qnrC和qnrD［14］;(2)是能降低环丙沙星活性的氨基糖苷乙酰转移酶变种aac (6’)-Ib-cr［15］;(3)是喹诺酮类药物特异性外排泵基因qepA和oqxAB［16］。

5.1 质粒介导的qnr基因1998年Martinez-Martinez等在研究一株膜蛋白缺失的肺炎克雷伯菌携带的质粒pMG252的多重耐药性时首次发现PMQR机制的存在，之后在膜孔蛋白完好的大肠杆菌中发现质粒pMG252同样能使氟喹诺酮类药物的MIC升高8～64倍，从而证实质粒pMG252上编码了可介导氟喹诺酮类药物耐药的相关基因，并将此基因命名为qnr(现命名为qnrA1)［17］。随着对可转移氟喹诺酮耐药性质粒研究的深入，先后又发现了qnrS、qnrB、qnrC和qnrD［17］。qnr基因通常不影响药物在菌体内的聚集，但qnr编码的蛋白Qnr可以与拓扑异构酶的全酶或亚基、GyrA亚基和GyrB亚结合形成Qnr-复合物，该复合物的形成先于氟喹诺酮-DNA-拓扑异构酶复合物的形成，当Qnr与DNA解旋酶结合后，细菌减少了可以被氟喹诺酮类药物抑制的靶位，同时也使其构象结构发生改变干扰药物对靶位酶的识别，从而降低了细菌对氟喹诺酮类药物的敏感性。研究还发现qnr对拓扑异构酶Ⅳ也有类似的保护作用［8］。

qnrA基因为一个657 bp大小的开放阅读区，其编码的蛋白QnrA含218个氨基酸，QnrA是一种靶位保护蛋白，属于五肽重复家族，它通过与DNA解旋酶的全酶或亚基结合，保护靶位酶不受氟喹诺酮类药物的抑制而介导耐药。之后陆续发现QnrA相近的某些蛋白质如QnrA2-QnrA7［18］。

qnrS基因首先发现于福氏志贺菌中，大小为47 kb，其编码蛋白QnrS含218个氨基酸，与QnrA同源性为59%［19］。迄今为止qnrS共发现8个变种，qnrS 1～qnrS 8［20］。

2006年新发现的PMQR基因qnrB1和qnrB2，也来自肺炎克雷伯菌，其编码的蛋白QnrB1和QnrB1分别含有226和215个氨基酸，QnrB1与QnrA和QnrS的同源性分别为39.5%和37.4%。到目前为止QnrB的亚型最多，已经从QnrB1变化到了QnrB73共73个亚型。

qnrC基因是从奇异变形杆菌中分离得到，其大小为666bp，编码的蛋白QnrC含有221个氨基酸。但至今未见在大肠埃希菌中检测出qnrC的报道。

qnrD存在于大小为4 270 bp的质粒上，首先从沙门菌中分离得到，其编码的蛋白含214个氨基酸。研究证实，含有该基因的大肠埃希菌对环丙沙星的MIC提高了32倍［21］。

qnr基因仅介导低水平的氟喹诺酮耐药，但携带其耐药基因的菌株在使用氟喹诺酮类药物进行治疗时可以诱导产生高水平耐药菌株，实验表明携带pMG 252质粒的大肠埃希菌相比不带pMG 252的菌株发生自发突变的概率高100倍。同时质粒介导的qnr基因具有水平传播性，可以跨种广泛传播，从而导致耐药性扩散。5.2aac(6＇)-Ib-cr耐药基因2006年Robicsek等［15］通过实验证实氨基糖苷乙酰转移酶的变异基因aac(6＇)-Ib-cr编码的灭活酶可引起较高水平的氟喹诺酮耐药。aac(6＇)-Ib-cr是aac(6＇)-Ib的一个突变体，其编码的蛋白质Aac(6＇)-Ib-cr含有172个氨基酸，aac (6＇)-Ib-cr的序列比aac(6＇)-Ib在编码区上游多出12bp长的独特碱基对。Aac(6＇)-Ib-cr有两个突变点即:102Trp→Arg和179Asp→Tyr。双位点的突变使Aac(6＇)-Ib-cr在保持对抗氨基糖苷类药物的同时还可以和氟喹诺酮类药物亲和，但它对氨基糖苷类药物的亲和力要远大于氟喹诺酮类，Maurice等［22］认为l79Asp→Tyr的突变和氟喹诺酮药物结合有关。Aac(6＇)-Ib-cr通过与哌嗪环上的“NH”发生乙酰化反应降低细菌药物的敏感性，因此aac(6＇)-Ib-c介导的耐药仅对含哌嗪基氨基氮的环丙沙星和诺氟沙星才具有作用。

5.3 喹诺酮类药物特异性外排泵基因qepA和oqxAB

Yamane等［23］在分离大肠杆菌质粒pHPA时发现了一种新的外排泵基因qepA，该基因由1 536 bp核苷酸构成，其编码的蛋白QepA(后命名为QepA1)含有511个氨基酸，QepA为质子依赖型外排蛋白，由14个跨膜片段组成，属于主要易化超家族，它介导了对氟喹诺酮类、氨基糖苷类和广谱β-内酰胺类药物的耐药。研究证实，携带qepA的菌株对环丙沙星和诺氟沙星的MIC分别提高了32倍和64倍。Cattoir［24］发现了另一个新的外排泵蛋白QepA2，与QepA相比有两个氨基酸发生突变，但不影响介导对氟喹诺酮类的耐药。对qepA1和qepA2测序时发现，qepA1的侧翼序列为两个IS26复制子，与编码氨基糖苷核糖体甲基酶的rmtB基因相关，而qepA2的侧翼序列是一个插入序列元件ISCR3C，但与rmtB基因无关［24］。QepA对药物的作用具有选择性，研究表明，携带qepA基因的菌株对亲水性氟喹诺酮类药物(如环丙沙星和诺氟沙星等)的耐药水平高10倍，而对疏水性氟喹诺酮类药物(如左氧氟沙星和莫西沙星等)的MIC差异不大［25］。

Hansen等［26］研究证实大肠埃希菌对奥喹多司的耐药是由一种新的药物外排蛋白OqxAB所引起，该蛋白质由大肠埃希菌的一种质粒pOLA52编码，属于RND家族。OqxAB为多重药物外排泵，它在介导氟喹诺类药物耐药的同时还介导对其他药物(如氯霉素)的耐药。对大肠埃希菌研究时发现oqxAB基因存在于43～115 kb的可转移质粒中，携带该质粒的大肠埃希菌对环丙沙星的MIC提高了16倍［26］。

从目前的研究来看质粒介导的氟喹诺酮耐药基因通常引起低水平耐药，但携带这些耐药基因的菌株在使用氟喹诺酮类药物治疗时比其他菌株更易诱导产生染色体靶位基因的突变，从而导致高水平耐药菌株的快速出现，因此在治疗过程中应引起重视，合理使用氟喹诺酮类药物。

综上所述，随着氟喹诺酮类药物在临床上的广泛应用，大肠埃希菌对其耐药的现象日趋严重，而且耐药机制也复杂多变。因此在深入研究其耐药机制，研制新型抗菌药物的同时更应该严格掌握氟喹诺酮类药物的适应证，根据患者情况、药敏结果等来选择抗菌药物以及其剂量和疗程，从而减少耐药菌株的产生。

1Han JH，Nachamkin I，Tolomeo P，et al.Temporal changes in resistance mechanisms in colonizing Escherichia coli isolates with reduced susceptibility to fluoroquinolones.Diagn Micr Infec Dis，2013，76:491-496.

2Gibson JS，Cobbolda RN，Kyaw-Tannera MT，et al.Fluoroquinolone resistance mechanisms in multidrug-resistant Escherichia coli isolated from extraintestinal infections in dogs，Vet Microbiol，2010，140:161-166.

3Nam YS，Cho SY，Yang HY，et al.Investigation of mutation distribution in DNA gyrase and topoisomerase IV genes in ciprofloxacin-non-susceptible Enterobacteriaceae isolated from blood cultures in a tertiary care university hospital in South Korea，2005-2010，Antimicrob.Agents，2013，41: 126-129.

4De la Fuente CM，Dauros SP，Bello TH，et al.Mutations in gyrA and gyrB genes among strains of Gram-negative bacilli isolated from Chilean hospitals and their relation with resistance to fluoroquinolones.Rev Med Chil. 2007，135:1103-1110.

5Piddock LJ.Mechanisms of fluoroquinolone resistance:an update 1994-1998.Drugs.1999，58:11-18.

6Moon DC，Seol SY，Gurung M，et al.Emergence of a new mutation and its accumulation in the topoisomerase IV gene confers high levels of resistance to fluoroquinolones in Escherichia coli isolates.Antimicrob.Agents，2010，35:76-79.

7Fendukly，F，Karlsson I，Hanson HS，et al.Patterns of mutations in target genes in septicemia isolates of Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae with resistance or reduced susceptibility to ciprofloxacin.APMIS，2003，111:857-866.

8Holdsworth SR，Law CJ.Functional and biochemical characterisation of the Escherichia coli major facilitator superfamily multidrug transporter MdtM，Biochimie，2012，94:1334-1346.

9Yang S，Clayton SR，Zechiedrich EL，et al.Relative contribution of the AcrAB，MdfA and NorE efflux pumps to quinolone resistance in Escherichia coli.J Antimicrob Chemother，2003，51:545-556.

10Cattoir V，Lesprit P，Lascols C，et al.In vivo selection during ofloxacin therapy of Escherichia coli with combined topoisomerase mutations that confer high resistance to ofloxacin but susceptibility to nalidixic acid. Antimicrob Chemother，2006，58:1054-1057.

11Delsola AA，Halfhidea DE，Bagnall MC，et al.Persistence of a wild type Escherichia coli and its multiple antibiotic-resistant(MAR)derivatives in the abattoir and on chilled pig carcasses.Int J Food Microbiol，2010，140:249-253.

12Shah AA，Wang C，Chung YR，et al.Enhancement of geraniol resistance of Escherichia coli by MarA overexpression，Biosci Bioengi，2013，115: 253-258.

13Ruiz J，Pons MJ，Gomes C.Transferable mechanisms of quinolone resistance.Antimicrob Agents，2012，40:196-203.

14Strahilevitz J，Jacoby GA，Hooper DC，et al.Plasmid mediated quinoloneresistance:a multifaceted threat.Clin Microbiol Rev，2009，22:664-689.

15Robicsek A，Strahilevitz J，Jacoby GA，et al.Fluoroquinolone modifying enzyme:a new adaptation of a common aminoglycoside acetyltransferase.Nat Med，2006，12:83-88.

16Yamane K，Wachino J，Suzuki S，et al.Plasmid-mediated qepA gene among Escherichia coli clinical isolates from Japan.Antimicrob Agents Chemoth，2008，52:1564-1566.

17Stephenson S，Brown P.Qnr prevalence and associated class I integrons among qnr-positive fluoroquinolone-resistant Escherichia coli in Jamaica.Infect Dis，2012，16:212.

18Cambau E，Lascols C，Sougakoff W，et al.Occurrence of qnrA-positive clinical isolates in French teaching hospitals during 2002-2005.Clin Microbiol Infect，2006，12:1013-1020.

19Hata M，Suzuki M，Matsumoto M，et al.Cloning of a novel gene for quinolone resistance from a transferable plasmid in Shigella flexneri 2b.Antimicrob Agents Chemother，2005，49:801-803.

20Jacoby G，Cattoir V，Hooper D，et al.Qnr gene nomenclature.Antimicrob Agents Chemother，2008，52:2297-2299.

21符浩，夏兴，陈代杰.肠杆菌科细菌质粒介导的喹诺酮耐药基因研究进展.世界临床药物，2011，32:680-685.

22Maurice F，Broutin L，Podglajen I，et al.Enzyme structural plasticity and the emergence of broad-spectrum antibiotic resistance.EMBO Rep，2008，9:344-349.

23Yamane K，Wachino J，Suzuki S，el al.New plasmid-mediated fluoroquinolone efflux pump，QepA，found in an Escherichia coli clinical isolate.Antimicrob Agents Chemother，2007，51:3354-3360

24Cattoir V，Poirel L，Nordmann P.Plasmid-mediated quinolone resistance pump QepA2 in an Escherichia coli isolate from France.Antimicrob A-gents Chemother，2008，52:3801-3804.

25Cattoir V，Nordmann P.Plasmid-mediated quinolone resistance in gramnegative bacterial species:an update.Curr Med Chem，2009，16:1028-1046.

26Hansen LH，Jensen LB，Sorensen HI，et al.Substrate specificity of the OqxAB multidrug resist ance pump in Escherichia coli and selected enteric bacteria.J Antimicrobial Chem otherapy，2007，60:145-147.

R 978.1+9

A

1002-7386(2015)02-0265-05

2014-09-11)

10．3969/j．issn．1002－7386．2015．02．041

075000河北省张家口市，河北北方学院附属第一医院药学部