药物临床试验存在的问题及对策

陈月芹，闫 欣，王洪奇

（1.山西医科大学管理学院，山西 太原 030001；2.山西医科大学第一医院，山西 太原 030001；3.山西医科大学人文学院，山西 太原 030001）

· 卫生管理 ·

药物临床试验存在的问题及对策

陈月芹1，闫 欣2，王洪奇3

（1.山西医科大学管理学院，山西 太原 030001；2.山西医科大学第一医院，山西 太原 030001；3.山西医科大学人文学院，山西 太原 030001）

在新药研发的全球化进程中，药物临床试验的质量管理工作还存在一些不足。简要梳理了国外和国内药物临床试验质量管理历程，阐述了申办者、研究者、药物临床试验机构以及伦理委员会四个方面存在的问题。并且针对这些问题，提出加强GCP的培训、加强对药物临床试验机构的管理、加强伦理委员会在药物临床试验中的监管作用等建议。

药物临床试验；质量管理；伦理委员会

研制新药的全球化产业正在逐步快速地发展。药物临床试验（Clinical Trial）,是指为了评价药物的疗效和安全性，在人体（患者或健康志愿者）进行的药物的系统性研究，以证实或揭示试验用药物的作用、不良反应及/或试验药物的吸收、分布、代谢和排泄[1]。在中国进行药物临床试验，具有很多优势，譬如病源丰富、临床试验成本低、新药上市销售的周期短等等，但是中国承担的药物临床试验的项目数却是欧美国家的十分之一[2]。归根结底，其原因在于药物临床试验的质量管理水平与国际先进水平之间存在差距，还不能得到国际上广泛的认可。本文在梳理国内外药物临床试验质量管理发展的基础上，提出药物临床试验质量管理现存问题以及一些合理化的建议。

1 国内外药物临床试验质量管理的发展

回顾发达国家药物临床试验的发展历程，发现药物临床试验的质量管理经历了一个从无到有、逐步完善的过程。目前药物临床试验已经形成了一套比较完善的质量管理体系。20世纪初期，在美国药物不需要进行试验即可销售，直到1938年发生“磺胺事件”，促使美国国会通过《联邦食品、药物和化妆品法案》，规定必须向药政当局递送保证药物安全性的证明资料。20世纪60年代发生的“反应停事件”促使美国当局反思药物临床试验不仅要考虑其安全性，还要验证其有效性，1962年通过《科夫沃—哈里斯修正案》将这一点明确规定。20世纪70年代美国陆续制定法律来规范申办者、监察员及研究者的职责以及有关受试者权益保护的法律。为了欧美之间的药物贸易能够顺畅，欧洲制药企业开始制定各自的药物临床试验管理规范。20世纪80年代中期，欧共体制定出了指导原则来规范其药物临床试验的质量。几乎同时，北欧也制定其药物临床试验管理规范，至此世界上其他国家也对药物临床试验的质量管理工作重视起来，相继出台各自的药物临床试验质量管理规范。随着发达国家新药研制进程的加速，为了能够让一种新药在发达国家获得批准上市后可以在发展中国家减少二次开展临床试验的时间，减少资源的浪费，各国政要认为需要建立统一的药物临床试验国际标准，在这种情况下就产生了国际人类用药注册技术要求协调会议。1991年第一届国际协调会议召开，并且在世界范围内制定了统一的药物临床试验质量管理规范，即ICH-GCP。上个世纪80年代起药物临床试验在中国得到快速发展，国家制定了一系列法律法规规范药物临床试验，保护受试者合法权益。1985年卫生部颁布了《新药审评办法》，对新药申请生产之前需要提供临床试验确保药物有效性及安全性的支持性数据进行了规定。1983年、1986年、1990年卫生部先后批准了46个临床药理基地，涵盖了100多个专业学科。1995年卫生部颁布了《卫生部临床药理基地指导原则》，进一步规范临床药理基地的发展。上世纪90年代临床药理基地得到了健康地发展，为了能够赶上国际先进水平，政府也积极参与世界卫生组织（WHO）药物临床试验质量管理（GCP）指南定稿的会议，1994年开始酝酿起草GCP。1998年，卫生部颁布《药品临床试验管理规范》（试行），同年，国家药品监督管理局（SDA）成立，承接了卫生部关于药品临床试验质量管理的工作，并且对卫生部批准的临床药理基地进行确认，将其更名为“国家药品临床研究基地”。据文献资料记载[3]，到目前基地总数为132个，共涉及152个医疗单位，专业科室总数达560个。1999年，SDA正式颁布经修改后的《药品临床试验质量管理规范》，要求药物临床研究必须遵循该规定的要求，从此药物临床研究进入了一个崭新的发展时期，质量管理工作也随着法律法规的出台逐步完善。2001年全国人大通过《药品管理法》，随后国务院颁布《药品管理法实施条例》，这两部法律法规的出台促使国家食品药品监督管理局（SFDA）对GCP进行了修改，于2003年出台《药物临床试验质量管理规范》[4]。2004年卫生部和SFDA联合颁布《药物临床试验机构资格认定办法（试行）》（以下简称《资格认定办法》），将“国家药品临床研究基地”更名为“药物临床试验机构”，强制要求机构执行《药物临床试验质量管理规范》，并对原国家药品临床研究基地进行复核检查[5]。2009年SFDA和卫生部共同颁布《关于开展药物临床试验机构资格认定复核检查工作的通知》，启动机构资格认定复核检查工作，随后又颁布《药物临床试验资格认定复核检查标准》。2010年SFDA颁布了《药物临床试验伦理审查工作指导原则》，指导原则对在药物临床试验过程中伦理委员会的管理与运行进行规定，从而保证了伦理委员会在药物临床试验质量管理中的作用。

2 药物临床试验质量管理存在的问题

随着一系列法律法规的出台，药物临床试验质量管理逐渐程序化、规范化。但是在运行的过程中，也暴露出一些问题[6-12]。

2.1 申办者方面

申办者负责发起、申请、组织、监查和稽查一项临床试验，并提供试验经费。申办者在发起一项临床试验时，有很多地方还没有做到位，导致药物临床试验的质量还存在一些问题。①不能很好地保护受试者的权益。受试者在参加药物临床试验的过程中，发生不良事件时，不能得到合理的补偿。在国外，申办者资金雄厚，药物研制的资金投入较多，申办者会为受试者办理保险，当受试者的合法权益受到侵害时能够得到相应的补偿，而国内还没有明确规定申办者必须为受试者办理保险，而是由申办者自行决定。这也说明我国申办者的综合实力与国际上的制药企业还存在一定差距。②试验经费到位不及时。按照国家药物临床试验质量管理规范的要求，临床试验过程所涉及到的所有药物或实验特殊设备以及试验经费都由申办者提供，但是实际上，申办者的试验经费往往不能及时到位，从而影响试验的进展，也对试验实施者的积极性造成影响。③试验方案不合理。试验方案是药物临床试验的核心内容，试验方案的设计是否合理将会直接影响药物临床试验能否顺利进行。比如，药物的使用剂量不符合原研的说明要求；入排标准过于苛刻，导致受试者入组的时间延长，从而影响试验的进程；试验程序与常规医疗诊断标准存在出入以及试验的设计不符合科学性的问题等。不合理的试验设计势必会对研究者执行研究方案的效率与准确性造成影响，从而影响药物临床试验的质量。

2.2 研究者方面

研究者是药物临床试验的主要实施者。在进行药物临床试验的过程中，研究者不合理的操作行为会影响到药物临床试验的质量，主要表现在以下几个方面：①签署知情同意书只注重形式，而不重视过程。在签署知情同意书时应该遵循完全告知、充分理解、自主选择的原则。然而有些研究者在让受试者签署知情同意书的时候，并没有详细告知受试者试验情况，或者只告知受试者受益的部分，避而不谈试验风险部分，签字流于形式；或者是知情同意书签署不完整；知情同意书的填写放在试验开始后补写而不是在试验开始之前；知情同意书一式两份，分别由研究者和受试者保留，受试者时常得不到其签署后的知情同意书。②收集数据不完整，在试验的过程中，研究者应及时填写病例报告表（Case Report Form,CRF）,CRF是记录临床试验数据的资料。研究者多为临床科室医师，承担繁重的工作任务，有时为了减轻工作压力，让监察员或其他与临床试验不相关的人员填写CRF，不能保证CRF数据的准确性。研究资料的详细填写是获得完整、准确的数据以及评价药物有效性及安全性的关键，研究者需要对CRF的填写高度重视起来。③研究者对在试验过程中发生的不良事件以及合并用药的情况没有明确的记录，从而影响新药的有效性及安全性的评价。严重不良事件报告不及时，按照国家有关法规的规定，在试验的过程中若发生严重不良事件，研究者必须立即采取必要措施来保护受试者的安全，并在24小时内向省药品监督管理局以及国家药品监督管理局、药物临床试验机构、伦理委员会以及申办者报告[8]。某些研究者担心新药不能通过审批，将严重不良事件隐瞒不予上报，这显然不符合法律法规的规定，也不符合《赫尔辛基宣言》对受试者权益保护的要求。此外，由于研究者自身素质、研究能力、培训情况的差异，导致对研究方案的依从性也存在差别。

2.3 药物临床试验机构方面

自2004年颁布《资格认定办法》将“国家药品临床研究基地”更名为“药物临床试验机构”并且强制要求机构执行《药物临床试验质量管理规范》以来，药物临床试验机构数量已经达到500多家，但是整体上还存在发展不平衡的问题。申办者与机构针对临床试验项目签订合作协议、机构的人员设置情况、组织构架以及管理水平对提升药物临床试验的质量具有重要作用。目前，在机构的运行过程中存在一些问题。如药品的管理还不够规范，试验药物的存储需要一定的条件，低温，恒温或者是避光，药物的存储不当势必会改变药物的性质，受试者服用变质的药物将会使受试的风险增加。药物的发放也存在不合理之处，有些机构直接将药物交给研究者，由研究者发放药物，并没有按照药物随机编号进行发放，没有遵循随机化原则，给后续的数据统计工作带来很多不便。完整的档案管理应该是可以再现一个试验的过程。但是现存的档案管理中存在一些问题，很多档案没有收集齐全，档案的分类不清，导致查找资料比较困难，资料的管理也缺乏专业人才，很多都是机构其他工作人员兼职管理档案。在机构的运行过程中，会制定很多标准操作规程，但是这些操作规程的可操作性比较差，需要根据新情况及时更新标准操作规程。此外，机构的人员配置不足，不能满足日常的工作需要，导致个人的工作负担比较重。

2.4 伦理委员会方面

伦理委员会主要针对试验项目进行科学性和伦理性审查，以保障受试者的合法权益。科学性的审查主要指试验方案的设计，入选和排除标准的制定，受益风险比等。伦理性的审查主要包括对受试者的补偿机制，自主性、保密以及知情同意的审查等。因此，可以看出伦理委员会通过其对试验项目的审查从而保证了药物临床试验的质量。目前在药物临床试验伦理审查中的问题是，伦理委员会的组成成员结构不合理，委员的伦理审查能力欠缺。根据我国GCP的规定[13]，伦理委员会应有从事医药相关专业人员、非医药专业人员、法律专家及来自其他单位的人员，至少5人组成并有不同性别的委员。但是有些伦理委员会的委员是由机构成员担任，不能保证伦理委员会在审查过程中的独立性。委员大多具备较高的医学专业知识，医院管理知识，却缺乏必要的伦理审查知识，导致其在试验项目审查中能力受到限制。伦理审查缺乏连续性，跟踪审查的缺失是药物临床试验中普遍存在的问题，伦理委员会很少在试验的过程中对研究者执行试验方案的依从性进行审查并对受试者在获得知情同意的过程中也缺乏监督。伦理委员会审查时项目数过于集中，委员对试验方案没有充分地讨论后作出决定，审查流于形式。此外，有关伦理委员会伦理审查知识的培训也比较匮乏。

3 建议

3.1 加强GCP培训

在药物临床试验的过程中，参与者包括申办者、研究者、药物临床试验机构以及药品监督管理部门。为了提高药物临床试验的质量管理工作，要加强对各参与方的GCP培训。

申办者在试验的过程中之所以不能较好地保护受试者的权益、试验方案不符合科学性的问题等，其主要原因在于申办者对GCP知识的不熟悉以及专业能力欠缺。为了解决这些问题，需要定期加强对申办者有关人员的GCP培训并且进行考核，提高该行业工作人员的准入门槛，提高其监查的效率及监察的能力。试验方案出现问题，势必会导致研究者对方案的依从性变差，对数据的真实性、准确性造成影响。因此，申办者在制定研究方案时必须要与医学专家、统计学家等各领域的专家进行充分地讨论，以保证试验方案的科学性。为了提高研究者执行试验方案的能力，以获得完整的数据和保障受试者的权益，必须加强对研究者进行GCP培训。按照试验方案中入排标准筛选受试者，受试者在入组前要严格执行知情同意的过程，将试验的受益风险比完全告知受试者，不影响不干预受试者自主决定。研究者在试验过程中应该完整填写试验获得的数据，不得让不相关的人员代填CRF，并且对在试验过程中受试者合并用药、不良事件以及严重不良事件的发生进行完整的记录，以保证后续的统计分析工作顺利进行。当发生严重不良事件时，必须立即处理并且上报国家局、省局、申办者以及伦理委员会。只有通过定期的强化培训，才能提高各参与方的能力，保证药物临床试验的质量。

3.2 加强对药物临床试验机构的管理

申办者在发起一项临床试验时，首先得选择经国家药监局资格认定的药物临床试验机构，其次是符合条件的临床专业组，最后是合格的主要研究者[2]。所以机构的建设水平一定程度上影响其所在医疗机构的科研水平。为了解决当前药物临床试验机构在组织架构、人员配置及资质、试验药房的管理以及档案管理等方面存在的问题，笔者认为可以引入PDCA循环理论，具体表现为质量策划（plan），即机构质量管理工作目标和年度计划；质量控制（do）,即执行质量管理的年度计划；质量保证（check），即针对检查发现的问题，分析原因提出解决办法和措施；质量改进（action），即根据整改效果建立标准持续改进。管理者必须根据最新的法律法规政策，完善质量管理体系的建设。《药物临床试验机构管理规定》（征求意见稿）[14]规定“药物临床试验机构应建立、运行并改进质量管理体系，配备与所承担的药物临床试验相适应的专职管理人员，对本机构承担的药物临床试验进行管理”。在药物临床试验机构的建设中，还要注意试验药房的建立，配备专业的执业药师进行药物的储存、接收、发放及回收。资料档案的管理责任到人，设置档案室的密集架，按照科室或时间进行分类存储。人力资源是保障工作顺利进行的重要资源，因而需要根据工作中对相应专业人才的需求进行配置，机构质控员在临床试验的质量控制方面发挥重要作用，应该增加机构质控员的数量以及加强对质控员的培训。临床协调员（CRC）在我国还处在一个初步发展的阶段，但是在欧美国家CRC已经发展成熟。CRC可以协调研究者，减轻研究者的工作压力，从而保证药物临床试验的质量。

3.3 加强伦理委员会对药物临床试验的监督作用

根据《药品管理法》[15]规定，由国家食品药品监督管理局以及省级食品药品监督管理局负责全国的药品监督管理工作。这是通过行政手段来干预药物临床试验的质量管理工作。一直以来，伦理委员会在药物临床试验质量管理中的监督作用没有得到有效地发挥，所以必须要加强对伦理委员会的管理。首先，严格把控伦理委员会委员的准入、培训、考核制度，以保障伦理委员会委员有足够的能力对试验项目进行审查，以保障受试者的权益。明确伦理委员会委员专业背景的多元化以及确保试验单位以外的委员数占到一定比例。在审查过程中必须保证伦理委员会审查试验项目的独立性，可以采用评审表以使审查程序标准化、全面化。在试验的过程中要规范完善伦理委员会的跟踪审查制度，以减少在试验过程中发生的不伦理以及不科学的做法。定期对委员开展培训，提高委员伦理审查的能力以及伦理意识。完善伦理审查的相关规定和指导原则，使伦理审查的工作能够有章可循。此外，目前针对伦理委员会工作绩效的评价体系还没有明确的规定，应该加快制定评价工作绩效的办法，提高伦理委员会审查效率，最终保护受试者的合法权益。

4 总结

为了早日让国内药物临床试验的数据得到国际上的认可以及提高药物临床试验的水平，完善药物临床试验质量管理的任务必须提上日程。不论是国际上药物临床试验水平先进的国家还是正处在发展阶段的中国，都是一步步在实践中完善相关法律法规来推动药物临床试验的进程。我国自80年代药物临床试验开始起步，通过自我摸索以及向国际先进水平学习，制定了适合中国国情的药物临床试验质量管理规范，并且建立药物临床试验机构来协调申办者与专业科室，发挥了良好的协调作用。但是，在实践中也存在一些问题，如申办者没有将受试者的权益放在首位，临床试验方案的科学性还有待提高；很多国内申办者的经济实力不雄厚，还不能为受试者办理保险，令在试验中遭受伤害的受试者得不到应有的赔偿与补助；研究团队的建设不够专业，能够承担药物临床试验资格的大多是三级甲等的综合医院，而由于临床医生工作压力大，使临床试验工作不能很好地落到实处；药物临床试验机构内部的组织架构、人员配置及资质、药物管理、档案管理还有待提高；伦理委员会在运行中还没有统一的规定，审查流于形式。针对这些问题，笔者建议加强GCP培训，提高各参与方的能力；加强对药物临床试验机构内部的管理，加强对临床试验管理团队和专业团队的建设；发挥伦理委员会在药物临床试验中的监督作用。总之，提高药物临床试验的质量管理离不开药监部门的统一监管，更需要多方参与者的共同努力。

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[15] 中华人民共和国(主席令第45号).中华人民共和国药品管理法[S].2001-02-28.

（本文编辑：邹 杨）

Research on problems and countermeasures of drug clinical trials

CHEN Yue-qin1, YAN Xin2, WANG Hong-qi3
( 1. Management School of Shanxi Medical University, Taiyuan Shanxi 030001,China 2. The First Hospital of Shanxi Medical University, Taiyuan Shanxi 030001, China 3. Humanities and Social Sciences School of Shanxi Medical University, Taiyuan 030001, China)

During the globalization process of new drug research, there are some shortcomings in the quality management of drugs clinical trials. This paper briefly introduced the quality management development of foreign and domestic drug clinical trials and found out the problems from the aspects of sponsors, researchers, drug clinical trials institutions as well as ethics committee. In order to solve these problems, three suggestions were figured out: strengthening the training of GCP, strengthening the management of drug clinical trial institutions as well as strengthening ethics committee’s regulatory role in the drug clinical trials.

drug clinical trials, quality management, ethics committee

R194

：A

：1003-2800（2015）11-0691-04

2015-07-13

陈月芹（1990-），女，江苏盐城人，在读硕士研究生，主要从事药物临床试验质量管理方面的研究。

王洪奇（1958-），男，山西临汾人，硕士，教授，主要从事卫生事业管理及医学伦理学方面的研究。