PCSK9抑制剂Alirocumab降低LDL-C的研究新进展

范致星，杨超君，杨 简

(三峡大学心血管病研究所三峡大学第一临床医学院心内科，湖北 宜昌 443003)

·综 述·

PCSK9抑制剂Alirocumab降低LDL-C的研究新进展

范致星，杨超君，杨 简

(三峡大学心血管病研究所三峡大学第一临床医学院心内科，湖北 宜昌 443003)

Alirocumab为一种抗PCSK9单克隆抗体，可通过抑制PCSK9，阻止LDL-R的降解，从而降低血液中LDL-C水平。在刚刚结束的2014美国心脏协会年会(AHA2014)期间公布了多项有关PCSK9抑制剂Alirocumab在降低LDL-C中的临床研究(Ⅲ期临床试验)。现结合相关临床研究结果，对Alirocumab在降低LDL-C中的作用做一介绍。

PCSK9；抑制剂；Alirocumab；LDL-C

低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)是心血管疾病的一个重要诱因。通常情况下，机体胆固醇水平可通过维持健康的生活方式和习惯以及使用降脂药物而安全有效地加以控制。然而，对于许多高胆固醇血症患者，尤其是同时患有遗传性疾病或合并症的患者，尽管使用了高剂量他汀类药物，仍无法使LDL-C达到目标值。近年来，医药研究者发现了降低LDL-C的一个新靶标-人前蛋白转化枯草杆菌/丝氨酸蛋白酶9 (PCSK9)，它可通过与LDL-R结合，降解LDL-R从而升高血中LDL-C水平[1]。因此，阻断PCSK9与LDL-R的结合，将成为血脂异常的一个新治疗靶点。Alirocumab即为一种抗PCSK9单克隆抗体，可通过抑制PCSK9，阻止LDL-R的降解，从而降低血液中LDL-C水平[2-3]。现结合AHA2014期间公布的有关PCSK9抑制剂Alirocumab降低LDL-C的相关临床研究结果(Ⅲ期临床试验)，对Alirocumab在降低LDL-C中的作用做一介绍。

1 PCSK9基因概述

2003年，研究人员在一法国家族中发现了除LDLR和APOB之外第三个与常染色体显性家族性高胆固醇血症有关的基因——PCSK9基因[4]。PCSK9 cDNA的大小为3 617 bp，为编码692个氨基酸组成的PCSK9蛋白。PCSK9基因的功能获得性突变可导致常染色体显性的家族性高胆固醇血症，使得LDL受体水平下降，从而导致LDL-C水平的升高。常染色体显性的家族性高胆固醇血症与早发心血管疾病风险的增加密切相关[5]。但当PCSK9基因丧失突变功能可出现低水平的血浆LDL-C和apoB。多项大型流行病学研究发现，PCSK9基因的突变功能丧失可使非裔美国人的LDL-C下降37 mg/dl(100 mg/dl= 2.6 mmol/L)，并且可使冠心病的发生率下降88%；而在白人中，LDL-C则下降了21 mg/dl，冠心病发生率下降了47%。这些研究结果也得到了其他队列研究的验证，如哥本哈根心脏研究发现PCSK9的功能丧失可使LDL-C下降11%～15%，使冠心病事件的风险下降60%～64%。在另一项对津巴布韦黑人女性的研究中，PCSK9基因突变频率为3.7%，LDL-C的降幅为27%[6]。综上，PCSK9基因突变有着广泛的临床效应，抑制PCSK9基因在调节血浆LDL-C水平、降低冠心病发生率方面起到了重要的作用。

2 PCSK9基因的单克隆抗体——Alirocumab

研究的最多且在临床上较先进的PCSK9抑制剂为单克隆抗体(mAbs)[3]。Chan[7]及同事于2009年首次发现了中和抗PCSK9单克隆抗体，他们发现人类单克隆抗体中的mAb1可以和PCSk9中与LDL受体相互作用部位的临近区域结合，从而在体外阻止PCSK9与LDL受体的相互作用。在对小鼠和非人类灵长动物的体内研究中发现，mAb1可增加肝脏LDL受体的表达并可使LDL-C降低约30%[6]。mAb1同样可降低表达人类PCSK9小鼠的LDL-C水平，提示这种抗体或许可以有效地降低人类的LDL-C水平[8]。其他相似的抗体也正在进一步研发，并在猴子中单独治疗或与他汀联合治疗。这些研究的结果与Chan及其同事[7]的研究结果类似，发现抗PCSK9抗体可明显增加PCSK9在血浆中的抗体结合水平，并且可使LDL-C水平明显下降20%～50%。PCSK9单克隆抗体联合他汀类药物比单一治疗更有效地降低LDL-C[6]。Alirocumab为一种抗PCSK9单克隆抗体，可通过抑制PCSK9阻止LDL-R的降解，从而降低血液中LDL-C水平[2-3]。现结合AHA2014期间公布的有关PCSK9抑制剂Alirocumab降低LDL-C的相关临床研究结果(Ⅲ期临床试验)，对Alirocumab在降低LDL-C中的作用做一介绍。

2.1 Ⅰ、Ⅱ期临床试验结果 临床前研究显示Alirocumab可阻断PCSK9的作用从而增加肝脏中LDL受体量。Ⅰ期临床研究显示，无论是单一疗法还是与他汀药联用，Alirocumab均能降低健康志愿者和高胆固醇患者的LDL-C水平[3]。Ⅱ期临床研究证实Alirocumab对难控性LDL-C患者的作用效果与阿托伐他汀相似[9]。Ⅰ、Ⅱ期临床试验取得了积极结果，这些结果一方面表明：PSCK对LDL-C水平有潜在效应，LDL受体降解或为其核心机制，PCSK9抑制或可成为调脂治疗的潜在靶点，尤其是强化他汀治疗后LDL-C水平未达标的高危患者；另一方面，为后续顺利开展更为广泛的Ⅲ期临床试验奠定了坚实的基础。

2.2 ODYSSEY MONO项目(Ⅲ期临床的试验) ODYSSEY MONO项目[10-13](Ⅲ期临床试验)包括多项试验，预计纳入23 000名受试者。首个AlirocumabⅢ期临床试验中，将103例原发性高胆固醇血症伴中度心血管风险的患者随机分为两组，Alirocumab组(起始剂量75 mg/2周，若有可能则增加至150 mg/2周)和Zetia组(依泽替米贝，10 mg)，治疗24周。Alirocumab由患者使用1 ml自动注射剂自行皮下注射。如果治疗8周时患者LDL-C仍高于70 mg/dl，则Alirocumab剂量加倍。结果显示，Alirocumab和Zetia分别使LDL-C降低了 47.2%和 15.6%(P＜0.000 1)，而不良反应的发生率分别为69.2%和78.4%。常见的不良反应是多种感染(42.3%：39.2%)，包括上呼吸道感染、流感等。两组肌肉相关的副作用发生几率相似，分别为3.8%和3.9%。这一结果表明，与Zetia相比，Alirocumab可以在不增加副总用的基础上，更显著的降低LDL-C水平。

2.3 ODYSSEY替代试验 2014年11月17日在AHA2014年会上公布的显示，ODYSSEY替代试验显示[10]，对于不能耐受他汀类药物治疗的高LDL-C患者，24周时Alirocumab降低LDL-C的效果优于Zetia。此外，对于这些患者，Alirocumab的耐受性同样也优于阿托伐他汀。ODYSSEY替代研究纳入了314例患者，随机分为三组，分别给予：皮下注射Alirocumab 75 mg或150 mg每2周一次+口服安慰剂，口服依折麦布10 mg/d+皮下注射安慰剂，口服阿托伐他汀20 mg/d+皮下注射安慰剂。所有患者均因为肌肉症状不能耐受他汀类药物治疗，基线LDL-C水平≥70 mg/dl(心血管风险极高危)或≥100 mg/dl(心血管风险中、高危)。主要重点为24周时意向治疗分析LDL-C的变化百分比。关键次要终点为24周治疗人群LDL-C的变化百分比。结果显示：设定极高危患者的LDL-C目标为＜70 mg/dl，中、高危患者的目标为＜100 mg/dl。Alirocumab组患者达标率为42%，Zetia组为4%；中、高危患者中，Alirocumab组患者达标率为61%，Zetia组为10%(两者P＜0.000 1)。与Alirocumab组患者相比，阿托伐他汀组患者发生骨骼肌不良事件的几率更高(HR=1.63，95%CI 1.01～2.62)。但所有组中不良事件的发生率均比较高，治疗药物中止。试验结束时，所有患者均进入3年开放标签的试验(接受Alirocumab治疗，只有2.8%的患者需停止Alirocumab治疗)。在不能耐受他汀类药物的患者中，97%可以耐受Alirocumab。这表明，患者对于Alirocumab的耐受性更优于阿托伐他汀。本研究传递了非常好的消息，对于不能耐受他汀的患者，Alirocumab可以是一个非常不错的选择。

2.4 ODYSSEY HIGH FH试验 ODYSSEY HIGH FH试验[10]是一项多中心随机、双盲、安慰剂对照的III期试验，该研究比较了Alirocumab和安慰剂相比降低LDL-C的有效性和安全性，研究对象是严重杂合子家族性高胆固醇血症(heFH)患者和尽管给予最大耐受剂量他汀±其他降脂药物治疗基线LDL-C水平仍然很高的患者(n=107)，LDL-C≥160 mg/dl。按照2:1比例随机分配到Alirocumab组(150 mg，2周一次，n=72)和安慰剂组(n=35)。总体上，治疗24周时与安慰剂相比Alirocumab能够显著降低LDL-C水平，且耐受性良好-两组治疗诱发不良事件(TEAEs)相当。

2.5 ODYSSEY LONG TERM试验 ODYSSEY LONG TERM试验[11]是关于PCSK9抑制剂的最大的双盲研究，用于观察Alirocumab用于心血管病高危者的长期安全性、耐受性和有效性。纳入心血管病高危者2 341例，按2：1比例随机分配到Alirocumab组和安慰剂组。Alirocumab组给予最大耐受剂量的他汀和/或其他降脂药物+Alirocumab(150 mg，每2周一次)，安慰剂组给予最大耐受剂量的他汀和/或其他降脂药物+安慰剂注射(1 ml，每2周一次)。与安慰剂相比，24周时Alirocumab能够显著地降低LDL-C水平，Ali-rocumab组中79%的患者LDL-C水平达到＜70 mg/dl。两组TEAEs发生率相当。

2.6 ODYSSEY OPTIONSⅠ和Ⅱ研究 ODYSSEY OPTIONSⅠ和Ⅰ研究[12]关注Alirocumab联合阿托伐他汀20 mg或瑞舒伐他汀40 mg的有效性和安全性，对照组为Alirocumab联合Zetia、双倍剂量的他汀或阿托伐他汀40 mg改为瑞舒伐他汀治疗40 mg。受试者为LDL-C水平未达到70 mg/dl或100 mg/dl的心血管高危者。研究显示，在阿托伐他汀(20 mg或40 mg)或瑞舒伐他汀(10 mg)的基础上加用Alirocumab治疗24周与其他组相比能够更显著地降低LDL-C水平。60%的患者在24周时LDL-C水平＜70 mg/dl，超过79%的患者不需要把Alirocumab的剂量增加到150 mg。不同组间安全性和耐受性相当。

2.7 ODYSSEY COMBO I研究 ODYSSEY COMBO I研究[13]探讨了Alirocumab用于最大耐受剂量他汀能够有效控制高胆固醇血症的心血管高危患者的疗效和安全性。与其他ODYSSEY研究相似，Alirocumab能够显著降低24周时的LDL-C水平(Alirocumab组：48%，安慰剂组2%；P＜0.0001)，效果能维持至52周。研究者指出，Alirocumab靶向治疗使得83%的患者不需要在12周时将剂量增加至150mg，绝大多数患者在24周时LDL-C水平降低到＜70 mg/dl。研究显示，Alirocumab 75 mg/150 mg Q2周的安全性和有效性良好。

3 PCSK9抑制剂-Alirocumab的副作用

在Alirocumab的II期试验中[9]未发现药物与安慰剂的不良反应发生率有明显区别。接受药物治疗的患者未发现与积极治疗相关的严重或致命不良反应。积极治疗组最常见的副作用为注射部位的相关反应，如疼痛或局部皮疹(2%～9%)、上呼吸道感染(6%～10%)、鼻咽炎(4%～15%)及轻度的胃肠道并发症如腹泻(4%)或恶心(4～6%)。Alirocumab的ODYSSEY MONO试验显示[10-13]，注射部位反应少见(＜4%)，各组间肌肉相关症状的发生率相似(Alirocumab 3.8%vs依择麦布3.9%)，骨骼肌不良事件发生率虽然低，但这类副作用并没有完全杜绝。

4 结语

他汀作为降脂治疗的基石具有不可替代的地位。然而临床实践及多项研究表明，经过他汀进行强化降LDL-C治疗后，仍有超过1/4高危患者LDL-C未能达标。他汀之外，还有何种选择？研究表明，PSCK对LDL-C水平有潜在效应，LDL受体降解或为其核心机制。PCSK9抑制或可成为调脂治疗的潜在靶点，尤其是强化他汀治疗后LDL-C水平未达标的高危患者。PCSK9抑制剂提供了一种新的治疗模式，来对抗LDL，被视为自他汀类药物(如Lipitor和Zocor)之后在对抗心脏疾病中所取得的最大进步。但我们同时还需认识到，虽然最近的公布的临床研究结果证明Alirocumab安全性和有效性良好，其同样会产生一定的副作用(如骨骼肌不良事件)，因而，在其运用到临床之前还需要更多的临床试验验证、观察。

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Research advances of Alirocumab in inhibiting PCSK9 to lower LDL-C.

FAN Zhi-xing,YANG Chao-jun,YANG Jian.
Department of Cardiology,the First College of Clinical Medical Sciences,China Three Gorges University,Yichang 443003,Hubei,CHINA

Alirocumab,as an anti-PCSK9 monoclonal antibody,could inhibit PCSK9 and prevent LDL-R degradation so as to lower blood LDL-C levels.During the AHA2014,a number of clinical studies(PhaseⅢclinical trials)about the PCSK9 inhibitor Alirocumab in reducing LDL-C have been announced.And the article here tends to review the results of these clinical studies onAlirocumab in reducing LDL-C.

PCSK9;Inhibitor;Alirocumab;LDL-C

R589.2

A

1003—6350（2015）15—2262—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2015.15.0815

2014-12-10)

国家自然科学基金(编号：81170133、81200088、81470387)；湖北省医学领军人才项目；三峡大学硕士学位论文培代基金项目(编号：2015PY052)

杨 简。E-mail：yichangyangjian@163.com