Yb-1在肿瘤发展中的两面性

孙丽萍 综述，胡新荣 审校

(广东医学院，广东 东莞 523770)

Yb-1在肿瘤发展中的两面性

孙丽萍 综述，胡新荣 审校

(广东医学院，广东 东莞 523770)

Yb-1(Y-box binding protein-1)基因属于Y-盒家族成员之一，从细菌到人类的细胞质及细胞核中广泛存在，并且它编码的蛋白是一类高度保守的多功能蛋白。Yb-1蛋白含可变N-末端结构域(AP区)、C末端结构域(CTD区)及高度保守核苷酸结合结构域(CSD区)。这些结构域对DNA或RNA的作用不同，导致YB-1对细胞功能调控的不一致性。多数研究报道YB-1能促进肿瘤的增殖、侵袭与转移以及多药耐药性，但也有研究表明YB-1具有抑制肿瘤的作用。本文就YB-1对肿瘤的双重作用做一综述。

YB-1；肿瘤；增殖；EMT；多药耐药性

Yb-1(Y-box binding protein-1)是Y-盒家族成员之一，是一种从细菌到人类的细胞中广泛存在的高度保守、功能多样的蛋白质。研究表明YB-1在多种肿瘤组织中高表达并与肿瘤的发生发展、侵袭转移、耐药、预后等密切相关。多数情况下，YB-1作为一种促癌蛋白被广泛研究，但也有研究发现YB-1可以抑制肿瘤的过度增殖。然而，导致YB-1双重作用的相关因素和分子机制是相当复杂的，需要更多研究。充分了解其对肿瘤的详细作用和机制，才能更准确地防治肿瘤。

1 YB-1的结构与生物学功能

YB-1可以与Y-box序列5'-CTGATTGG-3'特异性结合，进而在转录水平和翻译水平对下游基因转录进行调控。YB-1基因定位于染色体1p34(25，26)，跨越19 kb染色体DNA，蛋白分子量为42 kDa，包含8个外显子[1]。其编码的蛋白含三个典型的结构域：可变N-末端结构域(AP区)、C末端结构域(CTD区)及高度保守的核苷酸结合结构域(CSD区)[2]。AP区富含丙氨酸和脯氨酸，可以与转录起始复合物eIF4F中的蛋白质特异性的结合，参与基因的转录调控；CSD区通过其RNA结合序列RNP1和RNP2与mRNA特异性地结合，进而发挥对mRNA的稳定作用；CTD区包含相互交替的中性和碱性氨基酸区域，可以与非特定的DNA或RNA相互作用，在翻译起始阶段调控mRNA的翻译[3]。YB-1在翻译水平有正性调控和负性调控的双重作用。并且研究已经表明，这种作用与其本身浓度无关，而是取决于YB-1/mRNA的相对比值。当YB-1/mRNA比值较低时，YB-1能完全结合mRNA的5'帽端，激活翻译的起始；当比值较高时，YB-1与真核翻译起始因子eIF4E竞争结合mRNA的5'帽端，抑制翻译的起始，同时维持mRNA的稳定性。此外，Yb-1的这种双重作用与其结构域作用的不同有一定的关系。AP-CSD结构域取代eIF4E和eIF4A与mRNA结合，稳定了mRNA，但不影响翻译活性[4]；CTD区取代eIF4G结合mRNA，抑制翻译的起始，但不影响mRNA的稳定性。研究表明，YB-1对基因的转录、翻译、DNA损伤后修复、RNA配对、mRNA稳定、细胞增殖和再生等发挥了重要的作用[5]。

2 YB-1与肿瘤

研究已经证实，YB-1在多种肿瘤组织中异常表达，并在肿瘤的发生发展发挥着极其重要的作用。然而，大多数研究表明YB-1是一种促癌基因，它可以刺激肿瘤细胞增殖，诱导肿瘤细胞抗凋亡，促进肿瘤细胞侵袭与转移及提高肿瘤的多药耐药性，但也有研究显示YB-1是一种抑癌基因，它可以抑制肿瘤细胞的增殖。因此，YB-1在肿瘤的发生发展中发挥着两面性的作用。

2.1 YB-1对肿瘤的促进作用 在肿瘤细胞中，YB-1发生核移位或过表达就可以通过一系列的分子和信号通路促进肿瘤细胞的生长增殖、侵袭转移及多药耐药性的产生。

2.1.1 YB-1促进肿瘤细胞的增殖 大量的研究表明，YB-1的过量表达促进了肿瘤细胞的增殖，而当YB-1的表达受到抑制时，许多类型的肿瘤细胞失去了稳定生长的能力。然而，YB-1促进肿瘤细胞增殖的机制是相当复杂的，它涉及到一系列的分子和信号通路的改变。首先，YB-1作为一种细胞周期调节转录因子通过激活一系列增殖相关因子的异常表达促进肿瘤细胞过度增殖。研究发现，YB-1在细胞周期的G1/S期从细胞质定位到细胞核，这种核定位促进了细胞周期蛋白Cyclin A和Cyclin B1的基因表达，进而促进了细胞周期的进程，加速细胞的增殖。在乳腺癌中，YB-1通过Ser102位点的磷酸化与ERGF启动子上的效应元件YREs特异性结合促进ERGF的表达,引起了癌细胞的快速增殖。相反，抑制YB-1的表达量或者活性能有效地抑制肿瘤细胞的生长增殖[7-8]。Lasham等[9]指出，YB-1可以调控增殖相关因子拓扑异构酶Ⅱα(TOPⅡα)和增殖细胞核抗原(PCNA)转录促进肺癌细胞的增殖。YB-1可以通过PI3K/Akt/mTOR、STAT3、E2F1等信号通路促进肿瘤细胞的增殖。Astanehe等[10]研究发现，在乳腺癌中YB-1蛋白可以调控PI3K催化亚基PIK3CA的表达，进而调节PI3K通路的下游信号分子RSK(Ser360)及Akt(Ser473)的磷酸化，激发乳腺癌细胞的增殖。Oda等[11]在卵巢浆液性腺癌中研究发现，YB-1的核定位与磷酸化的Akt(p-Akt)有显著的相关性。Sinnberg等[12]的研究显示，在黑色素瘤中PI3K/Akt信号通路的激活可以使YB-1 CSD区的Ser102位点的磷酸化增强，使YB-1发生核移位，Yb-1在细胞核中的高表达通过上调增殖相关因子的转录促进肿瘤细胞的增殖。Fujii等[13]的研究发现，在乳腺癌中用siRNA干扰YB-1后降低了STAT3在Ser727位点的磷酸化，同时，ERK和mTOR的磷酸化也随之降低，抑制癌细胞增殖。Moncho-Amor等[14]在非小细胞癌中发现Yb-1可以通过MAPK信号通路激活VEGF，促使肿瘤组织新生血管的生成。同时，Lashame等[15]发现在乳腺癌、结肠癌、肺癌中YB-1的表达水平和E2F1通路密切相关，YB-1与E2F1调节基因CDC6、Cycline A、拓扑异构酶Ⅱα(TopoisomeraseⅡα，TOP2A)等的启动子相结合，促进这些基因的转录，使细胞从G1期迅速进入S期，加快细胞分裂。此外，也有研究证实YB-1可以通过激活Ras/Raf/MEK/ERK通路而进一步促进肿瘤细胞的增殖。Jurchott等[16]在结直肠癌中的研究证实，YB-1通过调控MEK/ERK信号通路激活了增殖相关基因的表达。此外，在多发性骨髓瘤[17]、肝癌[18]、前列腺癌[19]、胃癌[20]等细胞中，YB-1表达与细胞的增殖密切相关。

2.1.2 YB-1促进肿瘤细胞抗凋亡 YB-1可以保护肿瘤细胞免于凋亡，其保护机制主要与抑制p53基因的转录激活有关。而p53基因的激活能以一种条件依赖的方式激活两组凋亡相关基因：细胞周期阻滞蛋白和凋亡前体基因。所以，YB-1通过抑制p53依赖的凋亡前体基因(APAF1，NOXA和BAX)和细胞周期阻滞蛋白的转录激活抑制肿瘤细胞的凋亡[21]，更重要的是YB-1可以影响TP5336基因的转录激活或者P5343基因的稳定性，从而对凋亡前体发挥作用[22]。YB-1还可以通过抑制Fas受体的转录诱导癌细胞抗凋亡。Fas受体可以介导凋亡前体信号和编码凋亡蛋白酶的CASP7基因有关[9，23]。Lee等[24]研究发现，在HER过表达的乳腺癌细胞中抑制YB-1的表达，导致了PTEN/mTOR/STAT3信号通路的失活，抑制了细胞凋亡的发生。此外，Finkbeiner等[23]发现，YB-1可以介导Notch受体信号通路中抑制肿瘤细胞的凋亡。

2.1.3 YB-1促进肿瘤细胞的侵袭与转移 肿瘤的侵袭与转移是一个复杂的、多步骤的过程，它涉及到肿瘤细胞结构和表型的改变。目前，EMT是关于这些改变研究的热点。EMT即上皮间充质转化，也就是肿瘤细胞失去上皮细胞特性，获得间充质特性并向癌旁转移的过程。并且，研究已经证实EMT与肿瘤侵袭与转移的初始阶段有关。EMT的发生涉及到一系列信号分子的改变，其中与上皮特性有关的改变包括E-caherin和β-actin等表达下降；与间质特性有关的改变包括N-caherin、fibronectin、Vimentin等表达升高，其中E-caherin的丢失则被认为是癌细胞失去上皮特性的金标准[25]。而使E-caherin丢失的因子包括直接抑制因子Snail、Zeb、E4T和KLF18等，间接抑制因子Twist、Goosecoid和Foxc2等，它们通过抑制E-caherin的表达诱导EMT的发生。Evdokimova等[26]在乳腺癌中的研究发现，YB-1可以激活Snail、Twist的翻译诱导EMT的发生。Mani等[27-28]的研究也发现，乳腺癌细胞发生EMT后肿瘤细胞表现出E-caherin表达水平下降，Fibronectin和Vimentin表达升高的特性。Kim等[29]在Hela细胞中的研究发现活性氧(Reactive oxygen species，ROS)通过激活YB-1上调了Snail、Slug、Twist的表达，进一步诱导了Fibronectin、Vimentin及N-caherin表达增加，促进EMT的发生。此外，Lovert等[30]在乳腺癌中的研究发现，随着YB-1表达量的增加，MT1-MMP蛋白的表达量上升，肿瘤的侵袭与转移能力增强。Schittek等[31]研究发现，当YB-1表达水平下调时,伴随着细胞侵袭与转移相关基因：MMP-2、CyclinD1等表达水平的下降。也有研究发现，在基底细胞样乳腺癌中细胞命运决定因子Dachshund (Cell fate determination factorDachshund，DACH1)通过失活YB-1抑制Snail的转录和翻译，而抑制了EMT的发生[32]。大量的研究还证实，YB-1诱导EMT的发生主要是通过RAS、Wnt/β-actin、MAPK、PI3K/Akt、MEK、NF-κB等信号通路实现的。转化生长因子-β(Transforming growth factor-β，TGF-β)通过诱导尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶2(Nicotinamide-adenine dinucleotide phosphate oxidase2，NOX2)激活了活性氧(Reactive oxygen species，ROS)的产生，促进了EMT的发生，而抑制PI3K、p38/MAPK及JNK信号通路有效阻碍了EMT的发生[29]。Wu等[32]的研究也证实，在乳腺癌中激活PI3K/Akt通路导致了YB-1的核定位，激活了Snail、Twist、Zeb/Sip1及其他相关因子的翻译，促进了EMT的发生。Cobbold等[33]研究发现，在乳腺癌细胞MCF10AT中沉默YB-1的表达或抑制Ras-MAPK信号通路可使癌细胞恢复上皮表型，并且他们指出YB-1的表达升高及Ras-MAPK信号通路的激活是癌细胞发生EMT的必备条件。而Zhang等[34]的研究发现，在细胞性肝癌中前列腺素E2(ProstaglandingE2，PGE2)通过EP1/Src/EGFR/P44/42、MAPK/mTOR通路上调了YB-1的表达，增强了癌细胞的侵袭性，并且YB-1也调控了EMT相关分子促进了EMT的发生。Evdokimova等[26]在乳腺癌中的研究报道，MEK抑制剂PD98059可以阻碍YB-1诱导的EMT，这表明YB-1调控MEK通路引起EMT的发生。

2.1.4 YB-1促进肿瘤细胞的多药耐药性 肿瘤的多药耐药性是临床上肿瘤化疗失败及复发的最主要原因，而导致这种多药耐药性的分子机制是相当复杂的。目前的研究表明YB-1可以参与到这些机制中，其在肿瘤组织中的高表达促进了癌细胞多药耐药性的形成。研究发现YB-1的核定位或者过表达与MDR1及其表达产物主要是P糖蛋白(P-glycoprotein，P-gp)的表达量增加密切相关。P-gp可以将药物从肿瘤细胞中排至细胞外，减弱其对肿瘤细胞的毒性，导致肿瘤细胞耐药性的产生。YB-1在转录水平调节MDR1的转录激活，使P-gp的表达量增加，肿瘤细胞产生多药耐药性。许多研究都已经证实P-gp过表达时，肿瘤细胞产生多药耐药表型[6，35-38]。沈慧玲等[39]的研究表明，在B细胞淋巴瘤中阿霉素可以诱导MAPK/ERK信号通路，使YB-1发生核移位，随后促进了MDR1和P-gp表达。而Choi等[40]的研究表明，激活JNK-cJun/c-Fos(JNK1/2)信号通路阻碍了YB-1的核移位，抑制了MDR1基因的表达，进而降低了抗阿霉素乳腺癌细胞MCF-7的细胞活性。此外，Chattopadhyay等[41]和Sengupa等[42]的研究都发现人类AP-核酸内切酶(APE1/Ref)以乙酰化的方式与YB-1相互作用，增强了YB-1与Y-box元件结合的能力激活了MDR1的表达，并且APE1的下调增强了MDR1过表达的肿瘤细胞对顺铂或阿霉素的敏感性，进一步证实了APE1在YB-1介导的MDR1基因表达过程中的关键作用。近年来的研究发现，Raf-1/ERK通路激活RSK/YB-1信号，进而增强了前列腺细胞对紫杉醇的抵抗，而用siRNA抑制RSK，沉默了YB-1的表达，增强了癌细胞对药物的敏感性[43]。然而，有趣的是，Kszubiak等[44]在胃癌和胰腺癌耐药细胞株中用siRNA沉默YB-1后发现YB-1与MDR1基因的表达调控或肿瘤细胞耐药表型的形成无关。并且，Saupe等[45]在前列腺癌细胞LNCap、PC-3和22Rv1中转染YB-1过表达质粒后仅在22Rv1细胞株中检测到了大量MDR1的产生，随后他们用多种化疗药物处理这种22Rv1细胞后发现，MDR1和YB-1并没有发生显著意义上的改变，而且，YB-1的过表达也没有引起MDR1的改变。所以MDR1的这种表达差异进一步证实在前列腺癌中MDR1的表达与YB-1的调控无关。可见，这些研究与YB-1在其他恶性肿瘤中的多药耐药机制中的作用相矛盾。其可能的解释是，在前列腺癌中MDR1是一种胁迫应答基因，除细胞生长抑制剂外，它的表达可以由各种刺激所诱导，如环境的改变、感染以及紫外照射等。

2.2 YB-1对肿瘤的抑制作用 虽然大量的研究都表明YB-1是一种促癌基因，但也有研究证实，在某些条件下，YB-1也可以是一种抑癌基因，它可以抑制肿瘤细胞的增殖。其可能的机制是YB-1通过与真核翻译起始因子eIF4E竞争结合mRNA的帽结构而抑制了生长相关因子翻译的起始以及细胞的有丝分裂作用[46-48]，并且这一机制与PI3K/AKT/mTOR和RAS/ERK等信号通路介导的磷酸化有关。在正常情况下，AKT信号的激活将YB-1的ser102位点磷酸化，使YB-1与mRNA帽端的亲和能力降低，而这些带帽的mRNA与生长增殖有关，此时，eIF4E可以与mRNA的5'帽端充分结合，发挥其翻译起始作用。相反，在AKT不能被激活时，YB-1处于非磷酸化状态，此时它与生长相关因子mRNA的5'帽端的结合能力增强，阻碍了eIF4E与mRNA的帽端结合，从而抑制了翻译的起始以及细胞的增殖[48]。在YB-1过表达的肿瘤细胞中，PI3K信号被过度激活，使细胞细胞的有丝分裂和增殖受到抑制；在压力或乏营养等不利于细胞生长的条件下，YB-1可以通过RAS/ERK信号通路抑制生长相关因子的帽依赖性翻译，激活帽非依赖性因子如Snail、Twist、Zeb/Sip1、HoxC6、Foxo3a、HIF1α及Lef-1等的翻译，诱导了肿瘤细胞的增殖[49]。Coobold等[33]和Evdokimova等[50]研究也证实，YB-1过表达的乳腺癌细胞MCF10AT长期处于休眠状态，表现出干细胞样特征，但细胞增殖率下降却获得了侵袭与转移能力增强。

3 展望

大量的研究已表明，YB-1在多种肿瘤的发生发展中发挥着至关重要的作用。然而这种作用具有两面性：它既可以促进肿瘤的增殖、侵袭与转移及多药耐药性的产生；也可以抑制肿瘤的增殖。所以，一方面充分了解YB-1的促癌作用，有助于实现肿瘤的早期发现、早期诊断的目的；另一方面掌握YB-1的抑癌作用，可以将YB-1作为一种抗癌药物应用于肿瘤的临床治疗，从而取得更为理想的治疗效果，然而，YB-I在肿瘤中双重作用的机制尚未完全阐明，所以深入探讨这一机制对掌握更为准确的诊断方法和治疗方案有着重要的临床意义。

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A

1003—6350(2015)21—3182—05

2015-03-05)

10.3969/j.issn.1003-6350.2015.21.1157

广东省自然科学基金(编号：2014A030313536)

孙丽萍。E-mail：1009202758@qq.com