变态反应性支气管肺曲霉病研究进展

张志敏 综述，张媛莉 审校

(广东医学院附属医院重症医学科，广东 湛江 524001)

变态反应性支气管肺曲霉病研究进展

张志敏 综述，张媛莉 审校

(广东医学院附属医院重症医学科，广东 湛江 524001)

变态反应性支气管肺曲霉病(ABPA)以曲霉诱发变态反应为主要特征，最常见致病菌为烟曲霉，通常发生在哮喘或囊性纤维化的患者中。ABPA临床特点包括哮喘的急性发作，血清嗜酸性粒细胞、总IgE水平升高，影像学表现为肺浸润、支气管扩张等。早期识别运用糖皮质激素治疗有效，但有可能需要长期服用激素控制，现在越来越多的证据支持抗真菌药物治疗ABPA。本文就其发病机制、临床表现、实验室辅助检查、诊断、分期和治疗作一简述。

变态反应性支气管肺曲霉病；发病机制；临床表现；诊断；治疗

变态反应性支气管肺曲霉病(Allergic bronchopulmonary aspergillosis，ABPA)是一种以曲霉诱发变态反应为主要特点的疾病，其致病菌主要为烟曲霉。在1952年英国学者Histond最先报道ABPA[1]，主要发生在哮喘和肺囊性纤维化(CF)的患者中。ABPA在支气管哮喘患者中发病率大约为2%，在激素依赖性哮喘患者中发病率为7%～14%[2]，在肺囊性纤维化患者中发病率为1%～15%[3-4]。本文将就其发病机制、临床表现、实验室辅助检查、诊断和分期和治疗作如下综述。

1 ABPA发病机制

目前，ABPA的发病机制还不完全明确，许多真菌都能引起ABPA，但曲霉菌属是ABPA的主要致病菌。曲霉菌广泛的分布于自然界中，特别是潮湿的环境适合曲霉生长，对于过敏体质和免疫低下的人吸入曲霉菌孢子后，孢子会定植在支气管壁，在合适的环境下增殖生长为菌丝，释放出抗原激活免疫反应和炎症反应。曲霉抗原主要诱发Th2型免疫反应，继而产生IL-4、IL-5、IL-1等细胞因子，这些细胞因子促进中性粒细胞浸润，嗜酸性粒细胞增多，曲霉特异性IgE增加。

ABPA与Ⅰ型和Ⅲ型变态反应密切相关。曲霉特异性IgE介导的Ⅰ型变态反应，引起支气管痉挛，腺体分泌增加，嗜酸性粒细胞升高，血清IgE和烟曲霉特异性IgE增高；特异性IgG介导的Ⅲ型变态反应，则引起气道损伤，导致中心性支气管扩张和肺纤维化。同时曲霉菌能释放各种蛋白，促进各种促炎因子的释放，这些蛋白能直接损伤气道内皮，造成细胞膜损伤和细胞死亡[5-6]。研究表明，ABPA的发生与某些基因有关。Chauhan等[7]和Muro等[8]报道携带HLA-DR2和HIA-DR5基因的个体比不携带者患ABPA的风险更高，但HLA-DQ2等位基因又可作为保护基因，尤其携带DQB1×0201基因患ABPA的风险会较低。此外，也研究表明IL-4α受体基因多态性，表面活性蛋白A2基因多态性也与ABAP的发病存在密切关系[9-10]。

2 临床表现

ABPA的症状和体征没有明显特异性，最常见的症状为咳嗽、咳痰和喘息等，当急性发作时可有轻度发热、胸痛等表现。随着病情的的进展，咳嗽和喘息加重，咳痰增多，哮喘可发作更加频繁，咳黏痰是很常见的，有时可见到棕黑色的黏痰栓。ABPA也可引起咳血，其原因可能是继发于气道炎症和支气管扩张，但ABPA引起大量咳血没有被报道过。ABPA患者在疾病发作时可闻及湿啰音或者哮鸣音，有些患者可见桶状胸、杵状指等体征。

3 实验室及辅助检查

3.1 实验室检查 在ABPA患者通常外周血嗜酸性粒细胞升高，一般血清总IgE＞1 000 IU/ml，糖皮质激素治疗可减轻变态反应，因此全身糖皮质激素治疗的ABPA患者嗜酸性粒细胞和血清总IgE水平的可能正常，但血清总IgE可作为随访的指标。同时ABPA患者烟曲霉特异性血清IgE与IgG抗体、血清沉淀素均可以升高[11]。同时，曲霉抗原皮肤试验和皮内试验对于诊断ABPA的敏感性较高。此外，痰培养示曲霉菌生长，可支持ABPA的诊断，但痰培养阳性率较低；也有报道运用血清和支气管冲洗液进行半乳甘露聚糖(GM)和1-3-β-D葡聚糖实验诊断肺曲霉病[12]。

3.2 影像学表现 ABPA的影像学表现是多种多样的。早期胸片可没有异常，高分辨率CT对于诊断ABPA可提供清晰、可靠的证据。最常见的病变是一个密度均匀的浸润影，以肺上叶多见[13]。影像学上可表现为“牙膏征、双轨征和手套征”等多种支气管征象，后期可表现中心型支气管扩张和肺纤维化。近端支气管呈柱状或囊性扩张，远端支气管可无病变为中心性支气管扩张的特征性表现，中心性支气管扩张对ABPA诊断和分期有较大意义。

3.3 肺功能 在ABPA早期可能表现为可逆的阻塞性通气功能障碍，晚期出现肺纤维化时表现为通气和换气功能障碍和不可逆的气流受限，如果出现确定气流受限不可逆阻塞和肺容量减少反应疾病进展[14]。肺功能对于ABPA诊断并不是特异性的检查，因为大多数患者通常合并肺部疾病，但肺功能在ABPA随访中起到重要作用。

3.4 纤支镜检查及病理检查 支气管镜检查、痰培养和病理学检查对诊断ABPA不是绝对必要的检查。但在ABPA诊断不清楚时可行纤支镜检查，纤支镜检查可明确痰液和痰栓的性质。行纤支镜下留取标本，可以排除经口腔取痰引起的标本污染，如果痰培养提示曲霉生长，可为ABPA诊断提供有利依据。同时可行支气管冲洗液GM试验，Kono等[12]报道了支气管冲洗液GM试验在诊断ABPA中有很高的敏感性及特异性。病理检查可以显示支气管黏膜增厚，嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、淋巴细胞浸润，杯状细胞增生，纤维化等变化。

4 诊断和分期

4.1 ABPA的诊断标准 2008年美国感染学会在曲霉诊治指南中对ABPA的诊断制定了如下标准[15]：主要标准：(1)支气管哮喘；(2)肺部影像学检查存在浸润阴影；(3)曲霉菌变应原速发性皮肤试验阳性；(4)血周血嗜酸性粒细胞升高；(5)血清曲霉变应原沉淀抗体阳性；(6)血清总IgE升高；(7)中央型支气管扩张。次要诊断标准：(1)痰涂片或培养结果示曲霉；(2)咳出褐色痰栓；(3)烟曲菌抗原迟发型皮肤试验阳性；(4)血清曲霉特异性IgE抗体增高。同时根据ABPA有无合并中心性支气管扩张，可以分为变态反应性支气管肺曲菌病血清学阳性(ABPA-S)和变态反应性支气管肺曲菌病中心性支气管扩张型(ABPA-CB)[16]。

4.2 ABPA临床分期 为了指导ABPA的治疗，Patterson等[17]以其临床发展过程为基础将ABPA病程分为5期，这些阶段可以相互之间可以重叠。第1期(急性期)：主要特点为哮喘急性发作，IgE水平明显升高，外周血嗜酸粒细胞增多，肺部出现浸润影，血清烟曲霉特异性IgE和IgG阳性，实际上很少有患者在这一阶段被诊断。第Ⅱ期(缓解期)：血清IgE水平较前降低，但仍高于正常值，血清嗜酸性粒细胞值正常，影像学提示肺部正常，血清烟曲霉IgG无明显升高或轻度升高。第Ⅲ期(加重期)：临床表现同急性期表现一样，在已诊断为ABPA的患者反复发作，血清总lgE升高为其数的2倍以上。第Ⅳ期(激素依赖期)：在激素依赖的哮喘患者在运用大剂量的激素治疗下发作，表现为哮喘恶化和特异性IgE、IgG升高，影像学显示中央支气管扩张。第V期(肺纤维化期)：发展为肺纤维化和支气管扩张，引起不可逆的肺损害。这个阶段患者可能会出现呼吸困难、发绀、罗音和肺心病，杵状指，血清IgE水平和嗜酸性粒细胞计数降低或升高，该期患者预后较差。

5 治疗

根据于患者的分期、血清总IgE、肺功能和影像学检查制定ABPA的治疗方案。治疗目标包括早期诊断，减少反复发作，维持正常的肺功能，避免进展为不可逆的病变。糖皮质激素可以抑制炎症反应和机体对烟曲霉抗原的免疫反应；抗真菌治疗可以清除气道内定殖的曲霉菌，抑制烟曲菌抗原引起的变态反应，减轻气道的损伤。鉴于此，目前ABPA的治疗常为口服糖皮质激素联合抗真菌药的治疗。另外，也有一些ABPA新的治疗方法被报道。

5.1 糖皮质激素 糖皮质激素能有效的抑制曲霉菌引起的过敏和炎症反应，缓解支气管痉挛，减少外周血嗜酸性粒细胞总数和降低血清总IgE水平，消除肺部浸润影[18]。ABPA治疗目前推荐为口服强的松(0.5 mg·kg-1·d-1)，共持续2～4周，其后逐渐减少为隔日1次，服用6～8周后，治疗持续时间应该根据患者的临床情况、血清学指标及影像学来决定[19]。总血清IgE可作为ABPA疾病活动的标志，在治疗后6～8周复查，然后每隔8周检查一次，随访应一年1年的时间，最终确定每个患者血清IgE的基数[20]。吸入糖皮质激素可能有助于控制哮喘的症状，但研究未能证明吸入糖皮质激素能预防ABPA的肺损伤[21]。

5.2 抗真菌药物 目前，越来越多的文献报道抗真菌药物治疗ABPA取得了良好的效果。抗真菌药物能减少和清除气道内的真菌定植，能减少真菌抗原的释放，减轻变态反应；能有效地改善症状，减少或者停用糖皮质激素治疗和清除影像学异常和改善肺功能。Judson[22]报道了运用伊曲康唑治疗ABPA (200 mg/d，共16周)，结果显示用伊曲康唑的患者中46%的患者取得良好效果,皮质类固醇用量减少50%，血清IgE水平至少下降25%，运动耐量升高提高25%，肺功能改善，肺浸润完全消失。最近，也有文献报道了伏立康唑用于治疗ABPA，伏立康唑与依曲康唑相比伏立康唑在肺组织浓度更高，有更好的口服生物利用度，口服吸收可达90%，且不受胃酸影响[23]。Hilliard等[24]也报道了2例儿童ABPA患者在单用伏立康唑治疗后，临床和血清学都有明显改善。

5.3 重组抗IgE抗体 目前应用糖皮质激素和抗真菌药物治疗ABPA取得较好效果，但仍有一些患者反复发作，需要长期使用大剂量激素才能控制症状和预防复发。Kanu等[25]报道了一种治疗ABPA的新药物重组人抗IgE单克隆抗体—奥马珠单抗能降低急性发作次数，减少激素的剂量，治疗ABPA取得了较好的效果。对控制较差的ABPA患者奥马珠单抗可能是一种有效的方法，但奥马珠单抗存在过敏反应的风险，心脏和血栓栓塞事件发生频率也可能增加。

5.4 其他治疗 脱离过敏原对防止ABPA的发作是非常重要的预防措施。众所周知，曲霉菌无处不在，明确它的来源，减少易感患者持续的抗原暴露是一种有效的预防措施。ABPA患者应尽可能地避免接触有高浓度曲霉的环境，如果不可避免，可使用口罩减少曲霉菌孢子的吸入。其他治疗还包括提高患者免疫力、止咳、祛痰等辅助手段；运用高渗盐水(7%，4～5 ml)雾化可以降低痰液粘度，使痰液易咳出，但有引起支气管痉挛的风险，因此雾化之前应先吸入沙丁胺醇扩张支气管，防止发生支气管痉挛[26]。

6 总结

综上所述，ABPA较多的发生于肺囊性纤维化和支气管哮喘患者。由于ABPA无特异性临床表现，临床医师对ABPA认识不足，因此容易误诊，延误治疗从而导致不可逆性肺损害。对于诊断明确的患者，应尽早采用糖皮质激素联合抗真菌治疗，可清除定植在气道内的烟曲菌，从而减轻烟曲菌抗原引起的变态反应和炎症反应。对于慢性咳嗽，喘息的患者，我们应考虑ABPA，做到早期诊断，早治疗，防止ABPA患者进展为终末期肺病，改变ABPA患者的预后。

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Advance in research of allergic bronchopulmonary aspergillosis.

ZHANG Zhi-min,ZHANG Yuan-li.Department of Critical Care Medicine,the Affiliated Hospital of Guangdong Medical College,Zhanjiang 524001,Guangdong,CHINA

Allergic bronchopulmonary aspergillosis(ABPA)is an immunologically mediated lung disease caused by the Aspergillus,mostly due to a fumigatus.ABPA is predominantly a disease of patients with asthma or cystic fibrosis.Clinical characteristics of ABPA include active asthma,an elevated serum eosinophilia and total IgE level, and fleeting pulmonary parenchymal opacities,bronchiectasis.Early recognition allows treatment with corticosteroids, which are effective but may be required indefinitely.Currently,more and more evidence support the role of antifungal drugs in the treatment with ABPA.This article reviews the current development of the pathogenesis,clinical manifestations,laboratory examinations,diagnosis,staging and treatment ofABPA.

Allergic bronchopulmonary aspergillosis(ABPA);Pathogenesis;Clinical manifestation;Diagnosis;Treatment

R562.2

A

1003—6350（2015）14—2116—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2015.14.0762

2014-11-09)

张志敏。E-mail：zzm1984ym@163.com