功能性消化不良患者十二指肠嗜酸性细胞表达及其意义

张思寒 王承党

福建医科大学附属第一医院消化内科 消化内镜中心 消化系病研究室(350005)

功能性消化不良(functional dyspepsia，FD)是指具有上腹痛、上腹灼热感、餐后饱胀、早饱等不适症状，但缺乏引起上述症状的器质性疾病的一组临床综合征。目前，FD的诊断基于以症状学为基础的罗马Ⅲ标准［1］，其发病机制尚未完全阐明。一般认为，胃功能紊乱是引起FD症状的主要原因，如胃排空延迟、对扩张刺激高敏感等［2-3］。此外，十二指肠结构和(或)功能变化在FD发病机制中亦可能扮演重要角色。胃肠道嗜酸性细胞(eosinophils，EOS)在抵抗病原体入侵、维持肠上皮细胞稳态等方面发挥重要作用。近年研究表明FD患者十二指肠EOS增多，但其意义尚未明确。本文就FD患者十二指肠EOS表达及其意义作一综述。

一、胃肠道EOS

EOS是胃肠道黏膜固有层的组成成分，在骨髓中发育成熟后经血液循环迁移而来，在维持胃肠道上皮细胞稳态和功能中起重要作用［4］。多种细胞因子、炎性介质、免疫球蛋白、补体等均能激活 EOS，如白细胞介素(IL)-2、IL-4、IL-5、IL-10、IL-12、IL-13、IL-16、IL-18、转化生长因子(TGF)、嗜酸性细胞趋化因子(CCL11)、脂质介质、神经生长因子、P物质等。胃肠道EOS表面表达主要组织相容性复合体和共刺激分子，可激活T细胞，作为抗原呈递细胞在抗原特异性免疫反应中发挥作用。许多细胞因子、化学因子具有募集和调控EOS的作用，其中IL-5、CCL11尤为重要。IL-5不仅能促进骨髓中的EOS分化、成熟，使其加快进入血液循环，还能刺激EOS脱颗粒，并扩大其对化学信号的识别［5］。CCL11表达于健康人肠黏膜固有层，是最重要的选择性作用于EOS的趋化因子，对EOS生理性募集至胃肠道黏膜起重要作用［6］。

二、FD患者十二指肠免疫激活与EOS增多

1.FD患者十二指肠免疫激活:Mearin等［7］评估了成年人因沙门菌感染致急性胃肠炎1年后FD与肠易激综合征(IBS)的发病情况，发现感染沙门菌后，FD和IBS的发生率均较正常对照组明显升高。与感染后IBS(PI-IBS)类似，感染后发生的FD可称为感染后FD(PI-FD)。PI-FD患者十二指肠局部有持续的CD8+T细胞激活、CD4+T细胞减少、巨噬细胞增多，提示急性胃肠炎后虽然病原菌已被清除，但黏膜免疫系统仍存在变化。Futagami等［8］的研究显示，与健康志愿者相比，PI-FD患者十二指肠炎症程度显著增加，黏膜内EOS和CCR2+CD68+细胞数量增多，提示十二指肠炎性细胞变化可能参与PI-FD的发病。Gargala等［9］的研究发现，幽门螺杆菌(Hp)感染可对十二指肠免疫细胞产生影响。与Hp阴性者相比，Hp阳性FD患者十二指肠上皮内T细胞数量显著增多，即使Hp定植于胃黏膜，亦能导致十二指肠炎性细胞浸润，且根除Hp后此种炎症状态仍持续存在。此外，FD患者还存在十二指肠黏膜完整性受损，十二指肠上皮细胞通透性增加、细胞间紧密连接蛋白减少可能参与了十二指肠黏膜屏障损害［10］。

2.FD患者十二指肠EOS数量增多:一般认为FD症状的发生主要是源于胃运动和感觉功能异常，较少关注十二指肠在其中的作用。Friesen等［11］对20例Hp阴性的FD儿童进行研究，发现十二指肠EOS激活可能与FD症状的产生有关。Talley等［12］的随机、双盲、病例对照研究纳入51例FD患者和49名正常对照者，发现FD患者十二指肠EOS数量明显高于对照组，球部和降部EOS数量分别为对照组的11.7倍和7.3倍;51%的FD患者球部和62.5%的FD患者降部可见EOS丛，在隐窝基底部形成特征性群簇。但这些患者胃黏膜内EOS数量与对照组相比并无明显差异，因此十二指肠EOS数量增多可能是FD的特征性变化。Walker等［13-14］的研究亦证实了这一观点，且发现十二指肠EOS数量增多与早饱、上腹痛、餐后饱胀等症状相关。

3.食物过敏与FD:许多功能性胃肠病患者在进食某种食物后症状加重，这一现象越来越受医学界关注。约8%的人对不同食物存在过敏和不良反应［15］。食物过敏可致消化道黏膜EOS数量增多、激活，肥大细胞脱颗粒，释放一系列炎性介质。Schappi等［16］予10例对牛奶过敏的FD患儿胃窦部注入10 mL牛奶，发现注入牛奶后患儿胃黏膜EOS、肥大细胞数量和脱颗粒率与注入牛奶前相比差异显著。袁海鹏等［17］的研究发现，食物过敏原特异性抗体IgG阳性评分和种类与十二指肠球部黏膜肥大细胞数量和脱颗粒率呈正相关，但食物过敏与FD患者十二指肠EOS数量的关系仍需进一步研究。

三、FD患者十二指肠EOS增多的意义

1.EOS-肥大细胞轴:EOS与上腹痛等症状相关，可能是由EOS与肥大细胞间的相互作用所致。肠神经系统(ENS)释放的主要神经递质为5-羟色胺(5-HT)，其为EOS的化学趋化剂，亦能诱导肥大细胞迁移和黏附［18］。EOS和肥大细胞在募集通路上有着共同的生物学特性，根据局部组织表达的选择性黏附分子，两者最终迁移、定位于不同组织。肥大细胞可分泌5-HT诱导EOS募集至局部组织，而EOS亦可激活肥大细胞，两者间形成“EOS-肥大细胞轴”。肥大细胞活化后可释放组胺、类胰蛋白酶和前列腺素D2，这些因子和EOS脱颗粒可共同导致神经刺激，诱导平滑肌收缩，最终引起腹痛、腹胀等胃肠道症状。但目前肥大细胞在FD发病机制中的作用仍存争议，仅在儿童 FD［19］、PI-FD［20］以及 Hp 阳性 FD［21］患者胃黏膜中观察到肥大细胞增多。因此，EOS和肥大细胞在FD发病中的作用尚需进一步研究。

2.炎性介质:EOS受多种细胞因子和炎性介质的调节，同时可分泌多种细胞因子、化学因子以及神经活性物质。EOS中存在多种颗粒蛋白，如主要碱性蛋白(MBP)、EOS阳离子蛋白(ECP)、EOS过氧化物酶(EPO)以及神经毒素(EDN)等，均能对心、脑、支气管、消化道黏膜上皮细胞产生损害。活化的EOS可释放MBP作用于迷走神经毒蕈碱M2受体致其功能障碍，增加胃肠道平滑肌的反应性，并导致腹痛等症状［22］。EOS亦能产生白三烯、脂质介质等，这些物质可增加血管壁通透性，促进黏液分泌，引起平滑肌收缩。由于消化道上皮细胞、平滑肌细胞、成纤维细胞广泛表达白三烯受体，因此认为EOS源性白三烯可诱发消化道症状［11］。

四、EOS与FD的治疗

1.抑制EOS募集和激活:目前尚缺乏特异性抑制EOS募集和激活的制剂，但发现有一些药物可发挥类似作用，如选择性5-HT再摄取抑制剂(SSRI)、抗IL-5单克隆抗体等。目前关于SSRI治疗FD的研究较少。近期一项随机、双盲、安慰剂对照研究［23］结果显示舍曲林(SSRI类制剂)治疗FD的疗效并不优于安慰剂。Assa’ad等［24］的研究显示，抗IL-5单克隆抗体能减少儿童EOS食管炎食管黏膜上皮内EOS数量，但目前并无研究表明其对FD有效。激素能阻断上游因子激活黏膜EOS，但目前缺乏其治疗FD的研究证据。有文献报道布地奈德治疗EOS肠炎有一定疗效［25］，但其对FD的疗效尚不明确。

2.炎性介质拮抗剂:活化的EOS可释放炎性介质，激活一系列下游因子，因此针对炎性介质的治疗可能成为未来FD的治疗选择之一。H2受体激活后，可刺激胃肠道感觉神经元，导致内脏高敏感，从而产生胃肠道症状。Amini等［26］的研究显示，H2受体拮抗剂法莫替丁能改善FD患者的部分症状。Friesen等［27］的研究发现，H1受体拮抗剂对肠道平滑肌收缩和内脏感觉有直接作用，联合使用H1/H2受体拮抗剂可使50%FD患儿的症状得到改善。脱颗粒的EOS可释放MBP，增加白三烯合成，从而增加平滑肌收缩和EOS募集。孟鲁斯特是白三烯受体拮抗剂，Friesen等［28］的研究发现，孟鲁司特可使83%FD患儿的腹痛症状减轻。

综上所述，FD患者十二指肠EOS数量增多，处于激活状态，在FD发病过程中发挥一定作用，但其具体作用机制有待进一步研究。EOS有望成为FD的生物学标记，并为FD治疗提供新的靶点。

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