瞬间弹性成像技术在肝硬化及其并发症中的临床应用*

许钦瑜　华　静

上海交通大学医学院附属仁济医院消化内科　上海市消化疾病研究所(200001)

瞬间弹性成像技术在肝硬化及其并发症中的临床应用*

许钦瑜#华静&

上海交通大学医学院附属仁济医院消化内科上海市消化疾病研究所(200001)

瞬间弹性成像(transient elastography, TE，即FibroScan)是一项快速、无创检测肝硬度值(liver stiffness measurement, LSM)的新型超声技术，已广泛应用于肝纤维化的定性和定量诊断[1]。肝硬化是各种慢性肝病发展的晚期阶段，近年来，诸多研究显示LSM与肝硬化及其并发症如门静脉高压、食管胃底静脉曲张、肝细胞癌(HCC)之间存在良好的相关性，可作为评估肝硬化及其并发症的无创性指标。本文就TE与肝硬化及其并发症的相关性和临床应用作一综述。

一、TE与肝硬化

TE能准确诊断各种病因所致慢性肝病患者的肝硬化及其严重程度。一项基于40项研究的meta分析指出，TE对肝硬化(纤维化4期)具有良好的诊断价值，总体敏感性为83%(95% CI: 0.79~0.86)，总体特异性为89%(95% CI: 0.81~0.91)，LSM最佳临界值为(15.0±4.1) kPa[2]。另一项基于50项研究的meta分析指出，肝纤维化越显著，LSM越高，诊断肝硬化的最佳临界值为LSM≥13.0 kPa[3]。一项基于22项研究的meta分析得出类似结论，LSM临界值取15.08 kPa，诊断肝硬化的敏感性和特异性分别为88.5%和94.7%[4]。

然而，TE诊断不同病因所致肝硬化的LSM临界值存在一定差异。有研究显示，TE诊断丙型肝炎肝硬化的LSM临界值为14.5 kPa，HIV/HCV合并感染为14.6 kPa，肝移植后HCV感染再发为14.5 kPa，乙型肝炎为18.2 kPa，慢性胆汁淤积性肝病为17.3 kPa，酒精性肝病为22.7 kPa，非酒精性脂肪性肝病为11.5 kPa。上述临界值的差异主要与不同肝病肝组织炎症坏死、胆汁淤积、脂肪变性等程度不同有关[5]。

二、TE与肝硬化并发症

1. TE与门静脉高压：门静脉高压是肝硬化患者经常出现的临床综合征，最近多项研究发现TE测得的LSM与门静脉高压[以肝静脉压力梯度(HVPG)为金标准]显著相关[6-11]，可用于预测门静脉高压的存在。Vizzutti等[6]对61例丙型肝炎肝硬化患者的研究发现，LSM与HVPG呈正相关(r=0.81)，取LSM≥13.6 kPa为临界值，预测临床显著门静脉高压(clinically significant portal hypertension, CSPH，定义为HVPG≥10 mm Hg，1 mm Hg=0.133 kPa)的敏感性和特异性分别为97%和92%。但该研究样本量偏小，结论有待验证。Bureau等[7]对150例不同病因所致慢性肝病患者的研究亦证实LSM与HVPG显著相关(r=0.858)。但该研究预测CSPH的LSM临界值为21 kPa，高于其他研究结果，可能与纳入的研究对象发生肝硬化失代偿的比率较高有关。Reiberger等[8]对695例患者的研究发现LSM与HVPG显著相关(r=0.794)，且在病毒性肝病(r=0.838)中的相关性强于酒精性肝病(r=0.756)，筛查CSPH的阳性预测值(PPV)为86%，阴性预测值(NPV)为80%。在HIV/HCV合并感染患者中，LSM与HVPG同样显著相关，可用于预测CSPH和严重门静脉高压(定义为HVPG≥12 mm Hg)[9]。Shi等[10]对18项研究、共3 644例慢性肝病患者的meta分析发现，TE诊断CSPH的总体敏感性和特异性分别为90%(95% CI: 0.81~0.95)和79%(95% CI: 0.58~0.91)，受试者工作特征曲线下面积(AUROC)为0.93。TE作为筛查CSPH的有效方法，可减少有创性HVPG测定的使用，有利于简化门静脉高压患者的随访和管理。

对于不同病因引起的门静脉高压，LSM的最佳临界值亦有明显差异。有研究[11]显示，对于丙型肝炎肝硬化和酒精性肝硬化患者，TE预测CSPH的LSM最佳临界值分别为20.5 kPa 和34.9 kPa。

最近研究发现，TE尚可预测门静脉高压相关并发症。有前瞻性研究[12]对100例慢性肝病患者进行为期2年的随访，发现对于预测门静脉高压相关并发症如食管静脉曲张(esophageal varices, EV)、腹水、HCC、肝性脑病等，LSM与HVPG准确性相当，AUROC分别为0.845和0.830；将患者按LSM低于和高于21.1 kPa分为两组，两组在2年随访中未出现任何门静脉高压相关并发症者的比率分别为100%和47.5%。TE还可用于筛选门静脉高压相关并发症低危患者，以避免对这些患者行HVPG、内镜等检查，而仅对高危患者进行密切随访和相关药物治疗。

2. TE与EV：EV是肝硬化门静脉高压最重要的并发症，已有诸多研究发现LSM与EV间存在明显关联[10,13-14]，可预测2级以上大型食管静脉曲张(large esophageal varices, LEV)[6,10,15]。LSM随EV程度加重而升高，1级与2级以上LEV间LSM差异尤为显著。对12项相关研究的meta分析发现，不同研究间TE预测EV的LSM临界值差异较大，从15.1 kPa 至28.0 kPa不等，共同特点为敏感性较高(87%, 95% CI: 0.80~0.92)，而特异性则较低(53%, 95% CI: 0.36~0.69)；预测LEV的LSM临界值在不同研究间亦差异显著，但取值明显较高，从17.8 kPa至48.0 kPa不等，同样具有较高的敏感性(86%, 95% CI: 0.71~0.94)和较低的特异性(59%, 95% CI: 0.45~0.72)[10]。因此，TE对EV和LEV的预测效有待进一步提高。Pineda等[16]对102例HIV/HCV合并感染肝硬化患者的研究发现，27例(26.5%)LSM<21 kPa的患者内镜下均未发现需治疗的EV，表明TE能可靠地排除有出血风险的EV患者，根据LSM的提示，可减少约1/4肝硬化患者的内镜筛查。

与预测CSPH相似，肝硬化病因对预测LEV的LSM临界值有强烈影响。Nguyen-Khac等[17]发现，预测酒精性肝硬化出现LEV的LSM最佳临界值为47.2 kPa，明显高于肝炎后肝硬化的19.8 kPa。这或许可以解释不同研究中的LSM最佳临界值不尽相同，亦提示了调查在同类病因所致肝硬化患者中实施的必要性。上述多项研究除患者病因不同外，还存在样本量不足、疾病严重程度不一等问题，不利于评估、验证和确定LSM最佳临界值。

通过预测EV，TE可用于筛选需行内镜检查和药物预防性治疗的患者。然而，由于不同研究得出的LSM临界值及其准确性不同，且仅依赖LSM单项指标难以准确预测EV及其出血风险，TE在这方面的应用价值仍存在争议，需更多、更完善的临床研究加以验证。Kim等[18]提出结合LSM、脾脏直径和血小板计数构成的新预测模型LSPS可提高诊断准确性。对280例乙型肝炎肝硬化患者的随访发现，LSPS预测EV高危患者的准确性较高(AUROC=0.953)，临界值取3.5时NPV为94.7%，取5.5时PPV为93.3%，因此LSPS<3.5的低危患者可免于内镜检查，而LSPS>5.5的高危患者应进行适当的预防性治疗。另一横断面研究[19]同样认为LSPS预测EV的准确性明显高于LSM单项指标。

3. TE与HCC：HCC是最常见的消化系统恶性肿瘤之一，治疗方法有限，临床预后差，早期诊断对改善预后具有重要意义。多项研究发现，发生HCC的慢性肝病患者LSM显著高于其他患者，LSM是HCC的独立危险因子，可预测HCC发生和死亡风险[20-25]。一项前瞻性研究[21]将1 130例慢性乙型肝炎患者按LSM≤8 kPa、8.1~13 kPa、13.1~18 kPa、18.1~23 kPa和>23 kPa分为五组，随访3年发现LSM越高的组别，HCC累积发病率越高。对866例慢性丙型肝炎患者的随访研究[22]得出相似结论。LSM预测慢性肝炎患者HCC风险的准确性显著高于血小板指数、总胆红素、AST/血小板比值、凝血酶原活性等指标，AUROC高达0.736和0.805，与甲胎蛋白无明显差异[23-24]。临床上通过随访LSM可动态观察慢性肝病患者HCC风险的变化，并可进行风险分层，对不同风险患者实施不同HCC筛查和监测程序。如按LSM<12 kPa、12~24 kPa、>24 kPa将慢性丙型肝炎患者的HCC风险分为低、中、高三组，随访发现三组间5年HCC发生率有显著差异[25]。

4. TE与肝移植术后HCV感染再发：肝移植术后HCV感染再发可引起纤维组织沉积加快，进而导致肝硬化和移植物衰竭，因此无创性LSM测定对肝移植术后患者的管理尤为重要。多项研究[26-27]认为，对于肝移植术后HCV感染再发患者，TE测得的LSM与纤维化程度呈显著正相关，可准确检测明显纤维化(≥2期)和肝硬化。Cholongitas等[28]对14项研究进行系统评价，发现对于肝移植术后HCV感染再发患者，TE诊断明显纤维化的AUROC高达0.88，优于血清学检测。另一项meta分析发现，TE诊断肝移植术后HCV感染再发患者明显纤维化的敏感性和特异性分别为83%和83%，诊断肝硬化的敏感性和特异性分别为98%和84%，具有良好的诊断效能，可减少有创性肝活检的应用[29]。

此外，TE还可用于预测肝移植术后HCV感染再发患者的临床预后，预测能力与HVPG、肝活检相当。Crespo等[30]通过前瞻性研究发现，术后1年LSM<8.7 kPa的患者术后5年移植物和患者累积生存率分别为90%和92%，显著高于LSM≥8.7 kPa 者的63%和64%，LSM预测术后5年移植物衰竭和患者存活的AUROC分别为0.724和0.752。

5. TE与肝病临床结局：近年来，诸多研究发现LSM与肝病患者的预后相关，可准确预测并发症和死亡风险，有助于早期评估患者临床结局，作出临床治疗决策。Singh等[31]对17项研究进行meta分析，发现LSM与慢性肝病患者的肝功能失代偿、HCC和死亡风险显著相关，RR分别为1.07、1.11和1.22。Pang等[32]随访了2 052例慢性肝病患者，发现出现并发症者LSM均值显著高于无并发症者(13.5 kPa对 6.0 kPa，P<0.000 05)，LSM<10 kPa、10~19.9 kPa、20~39.9 kPa和≥40 kPa的患者，并发症或死亡的2年累积发生率分别为2.6%、9%、19%和34%，差异有统计学意义(P<0.000 05)，临界值取LSM<20 kPa可有效排除并发症(敏感性41%，特异性93%，准确性90%)，但PPV不佳(20%)。Vergniol等[33]对1 457例慢性丙型肝炎患者进行研究，发现LSM预测5年生存率的准确性优于肝活检(AUROC分别为0.82和0.76)。Klibansky等[34]发现，LSM对于慢性肝病患者的综合结局(死亡、肝功能失代偿、HCC)具有良好的预测效能，AUROC为0.87。

三、其他弹性成像技术与肝硬化

除TE外，其他肝脏弹性成像技术包括声辐射力脉冲成像(ARFI)、实时超声弹性成像(RTE)、实时剪切波弹性成像(SWE)和磁共振弹性成像(MRE)。ARFI、RTE、SWE的检测设备与传统超声成像设备合为一体，可在传统超声检查肝硬化、门静脉高压迹象以及识别局灶性病变后对肝纤维化、肝肿瘤等感兴趣区域行定量弹性测量(RTE只能定性测量)，可用于评估肝纤维化、肝硬化和检查肝肿瘤[35]。ARFI还可用于预测肝硬化门静脉高压和EV[36]。MRE可用于肝纤维化分期，评估长期抗病毒、抗纤维化治疗的应答情况，以及辅助鉴别良恶性肿瘤[37]。较之TE，ARFI、RTE、MRE的优点在于可用于腹水患者。

四、结语

TE测得的LSM可用于诊断肝硬化及其并发症(门静脉高压、EV、HCC等)，评估疾病严重程度，预测并发症和死亡风险，动态随访病情进展，不仅有助于减少有创性操作(HVPG、内镜检查、肝活检等)，还有助于临床治疗决策的制订和患者的随访管理。然而，各研究得出的用于各种肝病诊断/预测的临界值和准确性均存在差异，需开展更多针对不同病因、地区、人群的大样本临床研究加以验证。

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(2014-11-05收稿；2014-11-16修回)

·综述·

摘要肝硬化是各种慢性肝病发展的晚期阶段，其并发症包括门静脉高压、食管胃底静脉曲张、肝细胞癌等。瞬间弹性成像(TE)作为无创性肝硬度值(LSM)检测技术，已广泛应用于肝纤维化的定性和定量诊断。近年来，诸多研究显示LSM与肝硬化及其并发症之间存在良好的相关性。本文就此相关性以及TE的临床应用作一综述。

关键词肝硬化；瞬间弹性成像；肝硬度值；门静脉高压；食管和胃静脉曲张；癌，肝细胞

Clinical Application of Transient Elastography in Liver Cirrhosis and its ComplicationsXUQinyu,HUAJing.DivisionofGastroenterologyandHepatology,RenJiHospital,SchoolofMedicine,ShanghaiJiaoTongUniversity;ShanghaiInstituteofDigestiveDisease,Shanghai(200001)

Correspondence to: HUA Jing, Email: hua-jing88@hotmail.com

AbstractLiver cirrhosis is the advanced stage of various chronic liver diseases, and its complications include portal hypertension, esophageal and gastric varices, hepatocellular carcinoma, etc. Transient elastography (TE), a noninvasive method for liver stiffness measurement (LSM), has been used widely to detect liver fibrosis qualitatively and quantitatively. Recently, correlations were observed for LSM with liver cirrhosis and its complications. This article reviewed the studies focused on these correlations, as well as the clinical application of TE.

Key wordsLiver Cirrhosis;Transient Elastography;Liver Stiffness Measurement;Portal Hypertension;Esophageal and Gastric Varices;Carcinoma, Hepatocellular

通信作者&本文，Email: hua-jing88@hotmail.com

DOI:*基金项目：中国肝炎防治基金会王宝恩肝纤维化研究基金(2012);#Email: qinyuxu2012@126.com