非甾体消炎药小肠损伤机制以及云母防治作用的研究进展*

梁　丹　董　惠　赵　靓　孟立娜

浙江中医药大学第一临床医学院(310053)

非甾体消炎药小肠损伤机制以及云母防治作用的研究进展*

梁丹#董惠赵靓孟立娜&

浙江中医药大学第一临床医学院(310053)

非甾体消炎药(non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs)是临床上最常用的药物之一，具有抗炎、解热、镇痛、抗血小板聚集等作用，常用于缓解各种疼痛、退热以及各类风湿性疾病的治疗。近年来，阿司匹林被广泛应用于预防心肌梗死、脑梗死等心脑血管疾病。随着NSAIDs临床使用量的不断上升，其不良反应日益受到关注，其中最具临床意义的是胃肠道损伤，可引起胃肠出血、穿孔、狭窄等严重并发症。值得重视的是，由于NSAIDs具有镇痛作用，约50%~80%的并发症患者无明显疼痛感，多以严重出血、穿孔为首发症状，临床危害极大。

长期以来，人们比较重视NSAIDs引起的胃十二指肠黏膜损伤，然而随着小肠镜、胶囊内镜等小肠检查手段的发展，近年发现NSAIDs相关小肠黏膜损伤亦有较高的发生率，连续用药者小肠黏膜损伤发生率可达70%以上[1]，即使是短期口服(2周)，亦可造成小肠黏膜损伤[2]。因此，应加强NSAIDs相关胃肠黏膜损伤尤其是小肠黏膜损伤机制的研究，并探索有效防治药物以提高NSAIDs使用的胃肠道安全性。本文就NSAIDs相关小肠黏膜损伤机制以及云母的防治作用作一综述。

一、NSAIDs相关小肠黏膜损伤机制

1. 环氧合酶(COX)-1和COX-2双重抑制：NSAIDs在炎症过程中主要通过抑制COX活性以阻断花生四烯酸形成前列腺素(PGs)而发挥药理作用。PGs可通过调节小肠血流量和黏液分泌而发挥黏膜保护作用，因此抑制PGs产生被认为是NSAIDs引起小肠黏膜损伤的主要原因。COX的两种同工酶中，COX-1为结构型酶，可产生PGs以维持肠黏膜的完整性。抑制COX-1可致肠道运动亢进、细菌入侵，同时诱导COX-2表达上调。COX-2为诱导型酶，在组织损伤过程中可诱导产生延迟型PGE2。因此，单独抑制COX-1后，COX-2表达上调产生的PGE2可抵消COX-1抑制产生的效应以维持肠黏膜完整性。上述发现表明，NSAIDs系通过同时抑制COX-1和COX-2而引起小肠黏膜损伤[3]。

2. 三级打击学说：该学说认为NSAIDs吸收进入小肠后，其酸性部分可直接损伤上皮细胞的膜磷脂，使氧化磷酸化解耦联而损伤线粒体；线粒体损伤导致细胞能量耗竭，钙离子超载并产生大量氧自由基，破坏细胞间结构的完整性，增加肠黏膜通透性；肠黏膜屏障功能受损使黏膜暴露于胆汁、酶类、肠道细菌的概率明显增加。张烁等[4]的研究证实，双氯芬酸可致大鼠小肠黏膜上皮细胞间紧密连接蛋白occludin表达下调，导致紧密连接断裂，肠机械屏障受损，从而促使小肠细菌和内毒素易位，加重小肠黏膜损伤。

3. 肝肠循环：部分NSAIDs吸收至肝脏后可与胆汁结合，约20%~60%随胆汁分泌进入小肠，即NSAIDs的肝肠循环。NSAIDs可与胆盐竞争性结合磷脂酰胆碱，使胆盐处于游离状态而直接发挥细胞毒作用，改变肠上皮细胞结构和功能，造成肠黏膜损害。此外，肝肠循环使NSAIDs与小肠黏膜的接触时间延长，因此存在肝肠循环的NSAIDs较不进入肝肠循环者肠毒性作用更大。罗佳等[5]通过胆管结扎模型证实阻断NSAIDs的肝肠循环能有效减轻小肠黏膜损伤。

4. 诱导型一氧化氮合酶(iNOS)和活性氧簇(ROS)：iNOS主要存在于肥大细胞、巨噬细胞、中性粒细胞中，受到外界刺激时可被激活，持续产生大量一氧化氮(NO)。NSAIDs可使小肠黏膜iNOS活性增高、表达上调[3]，诱生过量NO，从而阻断线粒体功能，降低氧自由基清除能力，增加肠黏膜通透性，诱导肠腔内细菌侵袭、易位，加重小肠黏膜损伤。Hayashi等[6]的研究发现，PGE1衍生物鲁比前列酮(lubipros-tone)可通过EP4受体依赖性机制抑制肠道运动亢进、增加黏液和体液分泌，进而抑制肠道细菌入侵以及iNOS、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)表达，从而减轻吲哚美辛引起的小肠黏膜损伤。另有研究[7]显示吲哚美辛可促进小肠上皮细胞ROS产生并诱导细胞凋亡，进而引起小肠黏膜损伤，此途径不依赖于PGs抑制。

5. 肠道菌群失衡：吲哚美辛在无菌大鼠中不引起肠黏膜损伤，一些益生菌制剂能抑制吲哚美辛引起的肠黏膜损伤[8]，表明肠道细菌参与了NSAIDs相关小肠黏膜损伤的发生。Toll样受体4(TLR4)通过识别革兰阴性菌产生的脂多糖(LPS)触发炎症级联反应，在NSAIDs对小肠黏膜的损伤中发挥重要作用。研究发现在口服抗革兰阴性菌抗菌药物大鼠或TLR4基因突变或缺失小鼠中，吲哚美辛所致小肠黏膜损伤明显减轻，证实了NSAIDs导致革兰阴性菌入侵的致病作用[9]；而干酪乳杆菌活菌可通过抑制LPS/TLR4信号途径预防吲哚美辛引起的小肠黏膜损伤[10]。

6. 炎症反应：NSAIDs可促进白三烯生成和组胺、自由基释放，造成肠黏膜损伤。Yamada等[11]的研究显示，慢性炎症性疾病相关促炎细胞因子白细胞介素-17A(IL-17A)基因敲除小鼠皮下注射吲哚美辛后，小肠黏膜损伤以及炎症相关趋化因子表达、髓过氧化物酶(MPO)活性与野生型小鼠相比均明显受抑。同样，在TNF-α基因敲除小鼠中，皮下注射吲哚美辛引起的小肠黏膜损伤、MPO活性增高、趋化因子表达上调和细胞凋亡亦明显低于野生型小鼠[12]。上述发现表明炎症介质在NSAIDs相关小肠黏膜损伤中起重要作用。

7. 遗传易感性：有数种NSAIDs系通过细胞色素P450 2C9(CYP2C9)途径代谢，CYP2C9*2和*3为常见的影响酶活性的基因变异体。Pilotto等[13]的病例对照研究显示，CYP2C9*3等位基因与短期使用NSAIDs胃肠出血风险增加有关。这一发现或可解释并非所有NSAIDs服用者均有小肠黏膜损伤表现。

8. 肾素-血管紧张素系统(RAS)：RAS在体液平衡和心血管功能的调节中发挥重要作用。多项研究证实血管紧张素转化酶(ACE)-血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)- AngⅡ1型受体(AT1R)轴可调节多种病理生理过程，如促炎、促增殖等，而ACE2-Ang-(1-7)-Mas轴则起与之相拮抗的保护性作用。此外，Camargo等[14]的研究发现ACE2为小肠细胞中性氨基酸转运体B0AT1表达所必须。色氨酸的吸收依赖于B0AT1，故ACE2缺乏时色氨酸不能被有效吸收，导致mTOR调节途径激活，引起抗菌肽分泌异常，从而影响肠道微生态平衡[15]，因此ACE2对维持肠道微生物稳态具有重要意义。而Ang-(1-7)可通过NO、内源性PGs、感觉神经肽等增加黏膜血流量，并通过抑制iNOS、IL-1β、TNF-α等促炎介质发挥抗炎效应，发挥胃肠道保护作用[16]。

二、NSAIDs肠病现代治疗概况

目前用于防治NSAIDs相关小肠黏膜损伤的药物主要有磷脂酰胆碱与NSAIDs合剂、黏膜保护剂(如米索前列醇、瑞巴派特)、抗菌药物、益生菌制剂、5-氨基水杨酸制剂等。质子泵抑制剂虽广泛应用于NSAIDs相关胃十二指肠黏膜损伤的治疗，但有研究发现其对NSAIDs相关小肠黏膜损伤并无保护作用[17]，甚至可通过引起肠道微生态失衡加剧小肠黏膜损伤[18]；长期使用选择性COX-2抑制剂则可增加心血管不良事件的发生风险[19]。除PGE1及其衍生物如米索前列醇外，其他药物效果均不甚理想，因此寻求有效且无明显不良反应的NSAIDs相关小肠黏膜损伤防治药物迫在眉睫。

三、云母的肠黏膜保护作用

中药云母是一种天然层状矿物晶体，具有截疟止痢之功效，长期以来被用于治疗各类胃肠道疾病，临床疗效确切。《名医别录》提及云母“疗五劳七伤，虚损少气，止痢”，《药性论》指出云母“主下痢肠僻”，《食医心镜》记载云母能治疗小儿赤白痢和水痢，均提示云母具有肠黏膜保护作用。一项前瞻性随机对照临床研究[2]以胶囊内镜评估小肠黏膜改变，发现云母可显著减轻双氯芬酸引起的小肠黏膜损伤。一些研究对云母对NSAIDs相关小肠黏膜损伤的保护机制进行了探讨，发现可能涉及多个方面，包括直接吸附促炎细胞因子、促进表皮生长因子表达、黏液分泌和PGE2合成、维持黏膜屏障的防御功能、拮抗肠道细菌易位、抑制炎症反应等。孟立娜等[20]发现云母除吸附于黏膜表面以减少炎性细胞浸润、加强黏膜屏障功能外，还可通过抑制小肠黏膜NF-κB活性下调其介导的炎症级联反应，对NSAIDs相关小肠黏膜损伤发挥防治作用。史久煜等[21]的研究显示，云母能抑制NSAIDs相关损伤小肠黏膜的COX-2表达，同时增强热休克蛋白70(HSP70)表达，通过减轻炎症反应促进黏膜愈合。陈琳等[22]发现云母颗粒可能系通过降低肠黏膜通透性、拮抗细菌易位，对NSAIDs相关急性小肠黏膜损伤发挥保护作用。

四、结语和展望

近年来，NSAIDs的临床应用日趋广泛，其胃肠道不良反应不容小觑。NSAIDs引起小肠黏膜损伤是一个复杂的多步骤过程，其机制研究虽已取得一定成果，但仍有待进一步探讨，尤其是RAS在其中的效应可能成为NSAIDs肠病防治的潜在靶点。在加强机制研究的同时，探寻廉价、高效的黏膜保护剂，从而将NSAIDs相关胃肠道不良反应降至最低亦为NSAIDs肠病研究领域的重点课题。中药云母在胃肠道特别是小肠黏膜保护方面显现出明显疗效，有望成为新型小肠黏膜保护剂应用于临床。

参考文献

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(2014-10-30收稿；2014-12-12修回)

摘要非甾体消炎药(NSAIDs)临床应用广泛，其胃肠道不良反应日益受到关注。长期以来，人们比较重视NSAIDs引起的胃十二指肠黏膜损伤，然而近年发现NSAIDs相关小肠黏膜损伤亦有较高的发生率，其发生机制尚未完全阐明且缺乏有效防治方法。本文就NSAIDs相关小肠黏膜损伤机制以及云母的防治作用作一综述。

关键词消炎药，非甾类；小肠损伤；云母；治疗

Advances in Study on Mechanisms of Non-steroidal Anti-inflammatory Drugs-induced Small Intestinal Injury and the Preventive and Therapeutic Effect of MuscoviteLIANGDan,DONGHui,ZHAOLiang,MENGLi’na.theFirstClinicalMedicalCollegeofZhejiangChineseMedicalUniversity,Hangzhou(310053)

Correspondence to: MENG Li’ na, Email: mln6713@163.com

AbstractNon-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) are widely used in clinical practice, and their gastrointestinal adverse effects have attracted more and more attentions. Although many investigations were focused on gastroduodenal mucosal injury induced by NSAIDs over times, small intestinal injury has become the new hot-spot because of its high morbidity rate in recent years. The mechanisms of NSAIDs-induced small intestinal injury have not been fully elucidated and no specific prevention and treatment modalities have been developed. In this article, the mechanisms of NSAIDs-induced small intestinal injury and the preventive and therapeutic effect of muscovite were reviewed.

Key wordsAnti-Inflammatory Agents, Non-Steroidal;Small Intestinal Injury;Muscovite;Therapy

通信作者&本文，Email: mln6713@163.com

DOI:*基金项目：国家自然科学基金(81373877)，浙江省自然科学基金(Y2100969);#Email: 190238271@qq.com