克罗恩病治疗目标的研究进展

赵 靓 王小剑 孟立娜

浙江中医药大学第一临床医学院1(315000) 浙江省中医院消化科2

克罗恩病(Crohn’s disease，CD)是一种原因不明的胃肠道进行性肉芽肿性疾病，从口腔至肛门的整个消化道均可受累，通常发生于回肠末端和邻近结肠，呈阶段性、跳跃性分布，可伴有关节、皮肤、眼、口腔黏膜等肠外损害，随着病程的发展还可出现肠道狭窄以及肠道、肛周脓肿和瘘管。CD在欧美多见，年发病率可达10.7/10万～20.2/10万，亚洲地区发病率相对较低，但近年我国呈持续增长的趋势［1］。CD发病年龄较广泛，通常80%的患者在40岁以前确诊，以女性多见［2］，虽可出现长期缓解，但几十年后可再次复发。针对这一慢性复发性疾病，制定可延缓其自然病程的治疗目标显得尤为重要，而理想的治疗目标必须具备明确的评价指标、非侵入性检查手段以及重复性、特异性、敏感性高的监测指标［3］。本文就CD治疗目标的制定和发展作一综述。

一、症状缓解

目前在大多数临床实践中，CD的主要治疗目标仍是诱导和维持临床缓解［3］，其治疗目标的制定受限于特殊的时代背景，20世纪90年代初采用类固醇制剂无法达到黏膜愈合的目标，并且缺乏黏膜愈合的相关临床研究。

1.CD症状缓解的评价:临床上评价CD症状缓解的主要指标是克罗恩病活动指数(Crohn’s disease activity index，CDAI)，根据腹痛、腹泻、腹部包块等8个变量，通过1周的观察计分，乘以规定的权重，求得各自的分值，总分为8项分值之和。CDAI＜150分为缓解期，≥150分为活动期，其中150～220分为轻度，221～450分为中度，＞450分为重度［4］。

2.症状缓解的临床应用:症状缓解仅能揭露疾病的冰山一角，因为症状往往与肠道炎症活动关联度较低［5］。中华医学会消化病学分会于2000年公布的诊疗规范中推荐的简化CDAI简便实用，但在治愈标准中提出不仅需要临床症状缓解，而且内镜或X线表现也应消失［6］，表明临床表现与内镜或X线表现可能不一致，CDAI不能全面反映疾病的活动性。此外，临床缓解的治疗目标不足以应用于临床疾病监测。在一项评估术后复发的研究［7］中，73%的患者内镜下显示病变，而其中仅20%存在临床症状。最重要的是就目前而言，诱导和维持临床缓解的治疗目标不能改变CD的自然病程［8］，故其临床应用受到很大限制。

二、黏膜愈合

随着20世纪90年代生物制剂的出现，许多研究发现其不但能迅速缓解CD症状，还能促进并维持黏膜愈合，甚至可改善难治性CD患者的肠道症状，静脉注射4周后即可明显使回结肠黏膜病灶愈合，故CD黏膜愈合的概念被重新提出［8］。但至今仍无统一的黏膜愈合定义，现所指的黏膜愈合多为“内镜下黏膜愈合”。

1.黏膜愈合的常用评价指标:CD在内镜下特征性表现为多个节段性、跳跃性黏膜病变，可见红斑、水肿、口疮溃疡、纵向溃疡、假性炎性息肉增生和狭窄，现可通过内镜对病变表现量化、标准化来评估病情严重程度。常用标准为:①克罗恩病内镜严重程度指数(Crohn’s disease endoscopic index of severity，CDEIS)于1989年由法国消化炎症性疾病治疗研究小组(GETAID)收集75例回结肠或结肠CD病例总结得出，用于评估CD黏膜炎症严重程度，该指数将内镜下肠段分为回肠、右结肠、横结肠、左结肠和直肠5部分，分别针对浅、深溃疡以及受累长度进行评分［9］，此评分应由2名资深内镜医师记录数据并评估、协议。欧洲药品管理局推荐使用CDEIS，该评分被认为是现今评价CD黏膜炎症的金标准。CDEIS评分范围为0～30分，评分越高表示黏膜炎症越严重。②CD简易内镜下评分(simple endoscopic score for CD，SES-CD):该评分可作为CDEIS的简化版本，其从溃疡面积、溃疡深度、邻近黏膜状况以及是否狭窄4个方面评价CD患者肠黏膜炎症程度。SES-CD评分体系来自对121例CD患者的内镜评估，其中70例的 SES-CD与 CDEIS一致(κ:0.791～1.000)，说明 SES-CD 与 CDEIS 高度 相 关 (r=0.920)［10］。③Rutgeerts 评分［11］是目前惟一的术后内镜评分标准，主要用于评价回结肠吻合术后吻合口及其近段小肠的黏膜状况。该评分系统经长期观察114例有效回肠吻合术后患者而得出，评分范围从0(回肠末端无病变)至4分［弥漫、较大的溃疡，结节和(或)狭窄］。

2.黏膜愈合对CD自然病程的影响:黏膜愈合可从以下方面改变CD的自然病程:①黏膜愈合与住院率:在CHARM研究［12］中，与安慰剂组对比，CD阿达木单抗治疗组的住院相对风险在治疗3个月后降低78%，1年后降低57%。在ACCENTⅠ期研究［13］中，同时在第10周和第54周实现黏膜愈合者的CD相关疾病住院率为0，而第10周或54周中1次达到黏膜愈合者的住院率为18.8%，未达黏膜愈合者为28.0%。②黏膜愈合与手术率:Schnitzler等［14］对英夫利西单抗维持治疗CD的长期效果进行研究，结果显示黏膜愈合者的外科腹部手术率显著降低，仅为14.1%，而黏膜未愈合者为38.4%。③黏膜愈合与生活质量:EXTEND研究［15］采用双盲、随机、安慰剂对照评估阿达木单抗对135例成人中-重度回结肠CD患者诱导和维持黏膜愈合的疗效，多变量分析显示，12周和52周的内镜下评分与生活质量显著相关。Ananthakrishnan等［16］证实在同等情况下，黏膜愈合作为CD治疗终点的生活质量调整寿命年(quality-adjusted life year，QALY)为0.71，而以临床症状缓解为治疗目标的QALY为0.69。④黏膜愈合与停药复发:Louis等［17］的研究中CD患者停用英夫利西单抗联合免疫抑制剂，多变量分析发现完整的黏膜愈合与停药后临床复发风险降低密切相关。

3.黏膜愈合的临床应用:黏膜愈合在临床实践使用时存在一些缺陷。首先，内镜是侵入性技术，很难在同一患者中无限次重复进行。故有学者提出将磁共振成像(MRI)作为替代技术。一项前瞻性研究［18］表明，通过改变MRI参数，如窗宽、信号对比强度和相对对比度强度，可使MRI显像与内镜下显现程度达到平行，磁共振活动指数(MRAI)的定义与CDEIS具有良好相关性亦证明了上述观点。其次，黏膜愈合仍未有公认的定义，一般内镜下黏膜愈合的定义为在内镜下无可辨认的溃疡［19］，但这一定义尚未被验证具有可重复性，且定义中蕴涵着一定的主观性。虽然有研究将CDEIS低于3～6分、SES-CD低于0～5分作为黏膜愈合的界值［20］，但欧洲 CD 和结肠炎组织(ECCO)［21］提出“现在尚缺乏经验证的内镜下黏膜愈合的定义，内镜报告仍应对每一肠段的炎症活动进行准确描述”。第三，CDAI或CDEIS虽可评估疾病严重程度，但只能评估特定时间点的炎症活动，不能衡量累积的结构性肠道损伤，因此无法评价疾病的进行性、破坏性过程，如2例CD患者中，1例为新发患者，1例有较长病史，且肠道黏膜已有渐进性、广泛的不可逆损伤、肠道炎症或手术切除史，但两者的CDAI和CDEIS评分却可相同。因此，近日IPNIC开发了Lèmann评分，将损伤位置、严重程度、范围、发展和可逆性均纳入影响因素，结合影像诊断辅助技术，描绘出患者病程双轴线图，以时间为X轴，肠损伤严重程度为Y轴，然后连接数据点，这条线的斜率可作为衡量疾病进程的参考值，评分可用作评估各种诊治方案对整个疾病进程的影响［22］。第四，内镜评分因每名内镜医师的操作水平和经验的不同而存在差异。最后，单纯的内镜下黏膜评估不足以评估肠道黏膜是否完全恢复，即达到“组织学愈合”，因为证明这一点需多次行内镜病理活检并标记，以使每次取材一致，这在临床上难以实现［5］。

三、深度愈合

最新提出的CD治疗目标是深度愈合，即达到临床缓解(CDAI＜150分)、黏膜愈合以及生物活性指标阴性。目前认为不仅应控制临床症状并达到黏膜愈合，还应监测炎症标记物，防止肠道结构损伤进展，如类风湿关节炎的早期干预被认为是防止不可逆损伤的重要措施［23］。

1.深度愈合与生物活性指标

①C反应蛋白(CRP):CRP是高度灵敏的急性期蛋白，几乎全部由肝细胞产生，半衰期为19 h，当肝功能衰竭或疾病得到有效控制时明显下降，是CD重要的非侵入性标记物，对CD的敏感性高于UC。有研究应用氨基水杨酸类药物和(或)肾上腺皮质激素治疗炎症性肠病(IBD)对CRP的影响发现，当药物有效控制病情时CRP下降较ESR更迅速、更明显;但当病情复发时，CRP重新升高，且不受是否使用药物的影响［24］。最近一项研究［25］对718例 CD患者行 CRP检测，结果表明早期CRP正常化与患者对生物制剂的长期有效应答和黏膜有效愈合高度相关，但需注意的是，20% ～25%的CD患者在急性期无CRP响应。

②粪钙卫蛋白:粪钙卫蛋白是钙锌结合蛋白，大量存在于中性粒细胞胞质，当肠道发生炎症时，炎症介质白细胞介素可激活结肠黏膜顶端中性粒细胞释放粪钙卫蛋白，使其大量进入肠道。因粪钙卫蛋白结构稳定，不易在肠道中转变、变性，采用酶联免疫吸附试验检测，可很好地代表肠道黏膜中性粒细胞的浸润范围和深度［5］。D’Incà 等［26］报道内镜下疾病活动度与粪钙卫蛋白相关(r=0.480，P=0.008)，证明粪钙卫蛋白与CD黏膜炎症程度呈正相关。一项单中心前瞻性研究［27］对92例临床缓解期CD患者随访12个月，结果显示10例复发，其粪钙卫蛋白水平明显高于未复发者，进一步风险分析发现，粪钙卫蛋白高于240μg/g时，预测临床复发的敏感性和特异性分别达80.0%和74.4%。粪钙卫蛋白为非侵入性检测指标，且价格便宜，可作为临床检测CD疾病进程的可靠指标。此外，Schoepfer等［28］的研究发现粪钙卫蛋白对于鉴别IBD与肠易激综合征(IBS)亦有一定的作用，总体准确性达89%。

③S100A12:S100A12蛋白为钙结合蛋白家族成员，主要表达于中性粒细胞内，单核细胞、淋巴细胞可少量表达，其释放过程受钙离子调控［29］。Foell等［30］发现活动期 CD 患者血清S100A12蛋白水平高于健康对照组，并与CD疾病活动性相关。de Jong等［31］发现，儿童CD患者粪S100A12蛋白水平较健康对照显著升高，并与疾病活动性和其他血清炎症标记物相关。

④遗传基因检测结合血清指标:CD是多基因遗传疾病，最近一项里程碑式的全基因meta分析［32］发现，IBD有163个易感基因位点(其中71个为新位点)，其中大多数基因位点为溃疡性结肠炎和CD所共有，少数为CD所特有，故敏感性不高，临床鉴别CD与溃疡性结肠炎仍需结合血清学检测。此外，遗传分析可辅助预测疾病预后，如采用NOD基因结合特定血清免疫学反应可检测CD患者发生并发症的独立风险分层因素［33］。

2.深度愈合的临床应用:CD一般临床症状与镜下表现的相关性较差，一项前瞻性研究［34］应用胶囊内镜观察40例小肠CD患者药物治疗1个月后的肠黏膜情况，发现临床症状缓解与黏膜病变改善间无相关性。在一项术后复发的评估研究［7］中，73%患者内镜下显示病变，但仅20%患者有症状。深度愈合的定义是临床缓解(CDAI＜150分)和完整的黏膜愈合，但如达到黏膜愈合CD患者的CDAI评分仍较高(无临床缓解期)，此时患者可能存在叠加的IBS症状或无炎性肠损伤(如纤维化狭窄或内部瘘管等)加重排便频率的疾病［35］，此时采用深度愈合的概念则达不到统一，造成临床应用困扰。

综上所述，对CD治疗目标的制定从症状缓解到黏膜深度愈合有了较大的发展和完善，这有利于更好地监测病情，减少手术率和住院率，提高患者的生活质量，但同时仍存在一定的问题，如黏膜愈合定义不够精确、监测指标可重复性差、评分评价体系不完整、缺乏大量前瞻性研究等，均有待进一步完善。

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