伴焦虑抑郁肠易激综合征的功能性磁共振成像研究进展*

李　田　方秀才　臧玉峰

中国医学科学院　北京协和医学院　北京协和医院消化内科1(100730)

杭州师范大学认知与脑疾病研究中心2　浙江省认知障碍评估技术研究重点实验室3

伴焦虑抑郁肠易激综合征的功能性磁共振成像研究进展*

李田1#方秀才1&臧玉峰2,3

中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院消化内科1(100730)

杭州师范大学认知与脑疾病研究中心2浙江省认知障碍评估技术研究重点实验室3

肠易激综合征(irritable bowel syndrome, IBS)是一种常见的功能性胃肠病，表现为腹痛或腹部不适伴排便习惯和粪便性状改变，患者常伴有焦虑、抑郁等心理障碍[1]，严重影响生活质量和工作效率。IBS的发病与肠动力异常、内脏高敏感、肠道炎症和免疫反应异常、精神心理障碍等有关，这些因素可通过脑-肠互动影响IBS症状。

IBS与精神疾病具有相当高的共病率，IBS患者特别是反复求医者70%~90%具有精神共病，表现为抑郁、焦虑以及神经质人格特征[2]，而在求治的精神分裂症[3]、重度抑郁症[4]、强迫症[5]和惊恐障碍[3]患者中，IBS患病率分别为19%、29%、35%和44%，明显高于普通就诊人群。肠道症状与精神心理异常共同导致患者生活质量下降[6]，同时肠道症状反复发作或持续不缓解可加重精神心理障碍，使生活质量进一步下降，而精神心理异常又可诱发或加重肠道症状。精神心理因素在IBS发病中的作用机制包括周围和中枢两个 方面，功能性脑影像学技术尤其是功能性磁共振成像(functional magnetic resonance imaging, fMRI)技术的发展为深入阐述焦虑、抑郁参与IBS发病的中枢机制提供了可能。本文就应用fMRI技术研究焦虑、抑郁与IBS脑区活动的关系及其在IBS中枢发病机制中的作用作一综述。

一、fMRI研究脑神经活动的原理和优势

随着神经影像学的发展，功能性脑影像学技术逐渐应用于多种疾病状态下脑功能的研究，如焦虑、抑郁、癫痫、阿尔茨海默病、精神分裂症和功能性胃肠病(以IBS为代表)[7-9]，主要技术包括脑电图、单光子发射计算机断层成像(SPECT)、正电子发射断层成像(PET)、fMRI等。狭义的fMRI主要是血氧水平依赖性(blood oxygenation level dependent, BOLD)技术，相应MRI敏感序列对脱氧血红蛋白信号的变化较为敏感。神经元兴奋时脑血流量增加，同时耗氧量亦增加，但增幅远低于血流增加，其综合效应为局部血流脱氧血红蛋白含量降低。脱氧血红蛋白为顺磁性物质，可产生横向磁化弛豫时间(T2)缩短效应，其含量降低引起T2加权像(T2WI)信号增强，从而间接反映神经元活动情况[10]。与其他脑影像学技术相比，fMRI无需注射药物，兼有较好的空间分辨率(约3 mm)和时间分辨率(≤2 s)，因而被广泛应用于人脑功能的研究。

传统的fMRI研究在扫描过程中按一定实验范式要求受试者完成特定任务或给予特定刺激，称为任务态fMRI；如不给予特定任务刺激，在静息状态下进行扫描以观察脑的自发活动，则称为静息态fMRI。多数IBS相关研究采用任务态fMRI，如给予直肠气囊扩张刺激。

二、IBS伴焦虑、抑郁在fMRI中的异常脑区分布

1. IBS在fMRI中的异常脑区分布：随着fMRI技术的进展，越来越多的临床研究采用该技术了解IBS患者脑区活动的变化情况[11-13]，研究发现参与胃肠道感觉和运动功能调节的脑区主要集中于边缘系统。边缘系统是大脑情感中枢和内脏感觉中枢的组成部分，包括前扣带回皮质(anterior cingulate cortex, ACC)、杏仁核、海马、下丘脑和岛叶皮质(insular cortex, IC)并组成一个回路。Tillisch等[14]关于IBS患者直肠扩张时脑区活动情况的meta分析显示，在IBS患者和对照者中均持续激活的区域主要集中在下丘脑、IC等与内脏传入信息处理相关的脑区，IBS患者激活程度更高；不同于对照者的是，IBS患者ACC、杏仁核等与情绪激发相关的脑区以及与内源性疼痛调节相关的脑区亦存在持续激活。Xin等[15]将腹泻型IBS(IBS-D)患者分为持续组、发作组和缓解组并行静息态fMRI，发现患者在静息状态下即存在枕上回、扣带回、海马旁回、额叶、IC等多个脑区活动改变，且不同症状状态下发生改变的脑区有所不同。

在痛觉处理中发挥作用的中枢核团主要有ACC、前额叶皮质(prefrontal cortex, PFC)、IC和丘脑，在IBS的中枢调控中起感受直肠刺激的作用[11]。内脏敏感性增高是IBS的重要病理生理机制，与健康对照者相比，IBS患者在较低的容积和压力刺激下即出现初始感觉不适和疼痛[16]，可能与内脏初级传入神经敏感性增高、脊髓后角神经元兴奋性增强和中枢神经系统(CNS)对感觉处理异常有关。Hall等[17]通过直肠气囊扩张试验发现，与健康对照者相比，IBS患者试验过程中ACC、IC、腹内侧PFC兴奋性增强。此外，IBS患者内脏疼痛神经网络活动亦增强，疼痛刺激时ACC等脑区兴奋面积增大。张仲伟等[18]以不同容积气体扩张直肠获得fMRI图像，并与T1W图像融合进行分析，发现在多数正常人和IBS患者中，直肠扩张可明显激活ACC、PFC、IC和丘脑；在相同容积刺激下，IBS患者脑区活动较正常人活跃，以PFC最为明显。

尽管有证据表明IBS患者部分脑区的活动性高于健康人群，但对于与IBS相关的特定脑区，迄今尚未得出一致结论。Sheehan等[19]对16篇比较IBS患者与对照者直肠气囊扩张时脑区活动变化的文献进行合并分析，发现这些研究共提及11个感兴趣脑区，分别为ACC、PFC、前岛、 后岛、海马、杏仁核、躯体感觉区 Ⅰ 和 Ⅱ、后扣带回皮质、颞叶和导水管周围灰质，但由于样本量偏小且研究间统计学方法不一致，难以得出有明确统计学意义的脑区。

2. 焦虑、抑郁在fMRI中的异常脑区分布：焦虑和抑郁是两种不同的情感症状，两者可并存。参与情绪处理的脑区主要有杏仁核、IC、腹侧纹状体、海马、ACC和PFC[20]。抑郁症患者基础状态下即存在脑区局部神经元活动异常，表现为显著而持久的心境低落、兴趣减退和认知功能障碍。边缘-皮质-纹状体-苍白球-丘脑通路在抑郁症的病理生理机制中起重要作用[21]。抑郁状态下，执掌相应认知、注意、记忆、情感等的三大主要脑功能网络——认知控制网络、默认网络(default-mode network, DMN)和情绪调控网络均出现异常[22]。以fMRI研究抑郁症患者的皮质-边缘区活动性和连通性，发现与健康对照者相比，在负性图片刺激下，IBS患者皮质和边缘区活动性增强，但ACC与边缘区(包括杏仁核、苍白球、纹状体和内侧丘脑)的连通性减弱，而抗抑郁治疗可增强ACC对边缘区的调节作用，抑郁症状的缓解与ACC调节作用增强有关[23-24]。焦虑症患者中亦存在相似的神经回路，即内侧PFC-杏仁核回路，患者PFC活动减少，杏仁核活动增多，PFC对杏仁核自上而下的抑制作用减弱，导致情绪调节失衡，恐惧、焦虑等负性情绪不能正常消退[25]。迄今为止，fMRI研究报道的与焦虑症相关的脑区主要有杏仁核、ACC、PFC等[26-28]，而抑郁症患者的PFC、边缘叶、扣带回、下丘脑、海马、杏仁核、苍白球等脑区活动异常[23,29]。新近Oathes等[30]对广泛性焦虑症、重度抑郁症、焦虑症与抑郁症共病患者和对照者行静息态fMRI，发现杏仁核、腹侧纹状体、海马、膝下ACC等脑区与焦虑和抑郁明显相关。

3. IBS合并焦虑、抑郁在fMRI中的异常脑区分布：IBS患者的精神紧张往往先于或伴随肠道症状出现，提示精神心理异常可能诱发或加重IBS症状。已知精神压力可改变肠道运动功能，提高内脏敏感性，激活肠黏膜炎症反应，并影响肠上皮功能[31]。脑-肠轴参与介导了精神心理因素对肠道的作用[32]，其将CNS、神经-内分泌-免疫系统、下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统(HPA轴)、自主神经系统与肠神经系统(ENS)联系起来，在调节胃肠道运动功能、内脏敏感性、脑肠肽分泌、机体对应激的反应性、脑认知功能等方面发挥重要作用。应激过程中，下丘脑和中枢其他部位如垂体、海马、蓝斑等释放促肾上腺皮质激素释放激素(CRF)，通过多种途径导致内脏高敏感[33]，同时CRF释放增加可引起焦虑[34]。此外，异常的情绪活动和精神状态可通过CNS中的情感应激回路(包括皮层结构-边缘系统-蓝斑核-迷走背核-自主神经-ENS神经通路)使自主神经功能发生改变，导致胃肠道功能失调，并影响内脏感知，多个脑区活动在其中发挥重要作用。

目前尚缺乏将IBS合并焦虑、抑郁患者单独分组行fMRI的研究。通过现有关于IBS患者和焦虑、抑郁患者异常脑区活动的资料可以推测，IBS合并焦虑、抑郁患者的异常脑区可能主要为ACC和PFC。两者既参与内脏痛觉感知，又参与情绪活动系统中各种应激引发的情绪体验，可介导IBS腹痛引起的不愉悦或焦虑、抑郁等情绪，亦可在焦虑、抑郁等情绪障碍发作时影响IBS患者对腹痛的感知。焦虑、抑郁可直接引起边缘系统激活，从而影响内脏疼痛的传导过程，导致内脏感觉过敏，产生腹痛以及相关情绪异常，其中ACC、丘脑和大脑前皮层尤其是额叶是内脏疼痛传导的重要组成部分[33]。DMN的脑区包括扣带回、楔前叶、内侧PFC等，静息状态下，这些脑区的活动性非常高，而在执行特定认知任务时，其活动性反而降低。腹侧PFC的眶侧网络接收一系列来自机体内部和外部环境的感觉信息，最终被传递至腹内侧PFC，腹侧PFC与纹状体、杏仁核、下丘脑等结构间有着丰富的神经连接[35]。此种解剖关系提示DMN能整合内、外部环境信息，同时在调节影响内脏运动的情绪方面发挥重要作用。曾少庆等[12]采用静息态fMRI局部一致性(ReHo)分析方法，发现IBS患者右侧额上回异常激活，但神经自发活动的同步性降低，ReHo值与汉密尔顿焦虑量表(HAMA)评分呈负相关。推测IBS患者长期与焦虑、抑郁相关的消极情绪可能导致右侧PFC长期异常激活，引起相应脑区神经元功能改变，影响局部脑区神经自发活动的同步性。ACC是边缘系统、DMN的重要组成部分，参与了情绪控制和行为冲动的调节。Drossman等[13]通过对1例重度IBS患者行精神心理、临床特征和fMRI评估，发现扣带回皮质等相关脑区活动与IBS患者的临床症状严重程度和心理状态明显相关，症状和情绪的改善可使脑区活动减少。由此推测ACC、PFC在IBS合并焦虑、抑郁患者的症状产生、持续和加重中起重要作用，但这一结论需大样本临床试验加以验证。

三、fMRI脑区功能研究在IBS治疗中的意义

近年来，抗焦虑抑郁药已越来越多地应用于IBS的治疗。此类药物能有效控制IBS患者的焦虑、抑郁情绪，同时通过作用于脑-肠轴发挥中枢止痛、降低内脏敏感性、改善肠动力等作用[36]。利用fMRI，可将脑区活动性变化作为抗焦虑、抑郁治疗的疗效指标。研究[37]发现健康受试者单次使用帕罗西汀后，苍白球、IC、壳核、背外侧PFC等脑区活动明显减少。关于帕罗西汀对IBS疗效的随机双盲安慰剂对照试验结果显示，治疗组临床总体症状改善显著优于安慰剂组，但两组在腹痛缓解方面无明显差异[38]。

四、结语

ACC、PFC等脑区既参与内脏痛觉感知，又参与各种应激引发的情绪体验，其异常激活可能是IBS患者腹痛伴发焦虑、抑郁的主要机制。后续研究将对IBS焦虑、抑郁相关脑区有哪些、降低这些脑区的兴奋性是否有助于改善腹痛和焦虑、抑郁症状、这些脑区的兴奋性是否能反映病情严重程度并作为疗效预测和评估指标作进一步探索。fMRI作为最具临床应用前景的功能性脑影像学技术之一，对研究特定脑区的功能、发现各脑区功能间的相互联系具有重要意义。

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(2015-04-06收稿；2015-04-26修回)

摘要肠易激综合征(IBS)患者常伴有焦虑、抑郁等心理障碍，而精神心理异常又可诱发或加重肠道症状。精神心理因素在IBS发病中的作用机制包括周围和中枢两个方面，功能性磁共振成像(fMRI)研究发现多个脑区，如前扣带回皮质、前额叶皮质等与IBS和焦虑、抑郁相关。本文就应用fMRI技术研究焦虑、抑郁与IBS脑区活动的关系及其在IBS中枢发病机制中的作用作一综述。

关键词肠易激综合征；焦虑；抑郁；功能性磁共振成像；脑-肠轴

Advances in Study on Functional Magnetic Resonance Imaging in Irritable Bowel Syndrome Comorbid with Anxiety and DepressionLITian1,FANGXiucai1,ZANGYufeng2,3.1DepartmentofGastroenterology,PekingUnionMedicalCollegeHospital,ChineseAcademyofMedicalSciencesandPekingUnionMedicalCollege,Beijing(100730);2CenterforCognitionandBrainDisorders,HangzhouNormalUniversity,Hangzhou;3ZhejiangKeyLaboratoryforResearchinAssessmentofCognitiveImpairments,Hangzhou

Correspondence to: FANG Xiucai, Email: fangxiucai2@aliyun.com

AbstractAnxiety and depression are common conditions among patients with irritable bowel syndrome (IBS) which may induce or aggravate intestinal symptoms. Psychological factors are considered to be involved in the pathogenesis of IBS via both central and peripheral pathways, and functional magnetic resonance imaging (fMRI) revealed that several brain areas, such as anterior cingulate cortex and prefrontal cortex, are associated with IBS, anxiety and depression. This article reviewed the use of fMRI for studying the correlation of IBS brain activity with anxiety and depression and its role in the central pathogenesis of IBS.

Key wordsIrritable Bowel Syndrome;Anxiety;Depression;Functional Magnetic Resonance Imaging;Brain-Gut Axis

通信作者&本文，Email: fangxiucai2@aliyun.com

DOI:*基金项目：国家国际科技合作专项项目(2014DFA31850);#Email: litian55@163.com