关注克罗恩病的早期发现和早期诊断

李世荣

北京军区总医院消化内科(100700)

关注克罗恩病的早期发现和早期诊断

李世荣

北京军区总医院消化内科(100700)

近年，中国经济发达地区炎症性肠病(IBD)的患病人数迅速攀升，且临床诊断的克罗恩病(CD)患者多是已发生各种并发症的进展期病例。因此，绝大多数患者和部分医师的治疗经验是：CD只能缓解，不能治愈。

据西方一组数据统计，CD确诊时1/3的患者已有狭窄或穿孔，激素治疗后1/3的患者需要手术，诊断后10年内50%的患者需要手术，手术后10年内44%~55%的患者出现复发，仅有10%的患者获得长期临床缓解[1-2]。人群队列分析显示，新诊断的CD 患者中19%~36%、诊断后5年48%~52%、诊断后10年70%发生各种并发症[3]。国内一项包括185例住院CD患者的研究[4]发现，诊断时47%的患者已有肠梗阻，14.1%合并有腹膜炎，11.9%合并有肠瘘或腹壁瘘。上述数据提示，临床诊断的CD大多数已失去早期治疗的机会。患者之所以错过最佳治疗时机，一是医师未能在尚不符合疾病“诊断标准”的条件下，对“CD前期”病变进行积极的随访和针对性的治疗；二是患者或不认为自己“有病”，未能及时就诊，或不接受医师的建议，未能认真接受随诊、复查。一旦确定诊断，疾病便陷于难以治疗又极易复发的尴尬境地。因此，改变CD的诊断现状，提高CD的治愈率成为当前临床急需破解的难题。

一、CD的自然病史

鉴于当前CD不甚理想的诊治现状，分析疾病的自然病史对于抓住早诊机会、提高治疗效果具有重要价值。有学者指出，CD的自然病史与类风湿关节炎(rheumatoid arthritis, RA)的自然病史极其相似[5]，后者可概括为：在易感基因和环境因素的共同作用下，关节滑膜以免疫应答的方式发生亚临床炎症；当滑膜炎症累积到一定程度，患者方感觉到各种不适，在这个阶段炎症可逆，恰当的治疗可逆转病程，使患者获得早期治愈的机会；随着炎症的发展，关节病理改变逐渐明显，当已具备临床诊断条件时，多种并发症也已随之发生，部分病例已失去根治的机会[6]。CD在亚临床阶段亦往往缺乏特异的临床表现，少数个体在健康体检结肠镜检查时发现不典型的回、结肠阿弗他溃疡，随着肠道炎症的进展，疾病进入CD无并发症炎症阶段，经过长短不一的时间，部分患者逐渐出现各种非特异性症状，如慢性间断性腹泻、腹痛或不明原因的低热、顽固性口腔溃疡等。在这一阶段，由于肠壁尚未发生结构性损伤，及时的诊断和恰当的治疗仍可能逆转炎症。然而，CD是一种慢性、非线性持续进展性炎症，一旦失去这个阶段的治疗机会，透壁性炎症将引起各种并发症，治愈的希望随之减少[7]。

二、“早期CD”概念的提出

从CD自然病史的分析可以看出，早发现、早诊断是破解当前治疗窘境的重要途径[8]。2010年Peyrin-Biroulet 等[5]撰文指出，CD是一个慢性、持续性、渐进性炎症性病变，在发生肠道损伤[CT或MRI检查显示狭窄、瘘和(或)脓肿]和功能障碍(排便异常、维生素缺乏等)以前确诊，可称为“早期CD”。同时，他们也提出了“机会性治疗窗”(therapeutic window of opportunity)的概念，认为如果能在此阶段进行有效的治疗，将会得到最佳治疗效果。2011年巴黎国际专家座谈会初步确定了早期CD的定义，定义包括两个条件：首先，“早期CD”必须是在符合CD诊断标准的基础上，病程短于18个月；第二，确诊的CD患者没有接受过足以影响该病自然病程的药物治疗[9]。然而，巴黎标准有一个明显的缺陷，即CD患者确诊前，炎症持续时间的差异很大(CD前期病变)，长者可达数年，短者仅数月，前者可能已有透壁性病变，后者则炎症较浅，两者的治疗效果可能迥然不同[5,10]。

三、“CD的早期诊断”与“早期CD”含义不同

一项含932例CD患者的队列研究[11]显示，从症状出现到确诊之间的中位延迟时间为9个月，75%的患者在24个月内确诊，年龄<40岁、病变累及回肠的患者往往有更长的延误时间。可见，应尽可能抓住“从症状出现或内镜发现可疑溃疡性病变到确诊前”的这段时间(即CD前期)。“机会性治疗窗”不仅指已达到早期CD巴黎标准的患者，还应包括“CD前期”这段时间。过去指南中的“拟诊”可能包括这一部分患者。然而，“拟诊”要求内镜必须见到“非连续性、非对称性的纵行溃疡和卵石样外观”，这个条件是否过于严格？某些患者可能仅有回肠末段多发阿弗他溃疡或多部位单发阿弗他溃疡，在排除感染、药物、血管性、嗜酸性、结缔组织性疾病后，早期将上述病变纳入CD的诊断范畴，可提高对疾病的警惕性，使治疗更加及时。由此认为，这一阶段的CD可称为“CD前期”或“0期”CD；已确诊而没有并发症的CD可称为“Ⅰ期”CD，即巴黎标准的早期CD；已有并发症者称为“Ⅱ期”CD，即进展期CD。“CD的早期诊断”不仅指“早期CD”，也应包括0期CD(即CD前期)。

四、CD早诊的策略和方法

多年来关于结直肠癌早诊的研究提示，CD也可以采取伺机性筛查的策略[12]，从临床“CD高危人群”中筛选出0期和Ⅰ期CD 患者。CD高危人群应包括：疑似IBS症状，但结肠镜检查发现回肠末段有多发阿弗他溃疡或结肠多部位单发阿弗他溃疡的患者；不明原因慢性腹泻患者；不明原因复发性口腔溃疡患者；不明原因关节痛或皮肤病变患者；诊断为“阑尾炎”，而术后病理报告“阑尾正常”者；健康体检结肠镜检查发现上述溃疡性病变者。对这些患者进行密切随访，有可能从中发现0期和Ⅰ期CD患者。

结肠镜随访固然是最有效的方法，但往往因患者恐惧检查而导致依从性较差。曾有以色列新兵中抗酿酒酵母抗体(ASCA)阳性者38个月后诊断为CD的报道[13]，因此应用血清或粪便炎症性标记物作为初筛手段[如粪便钙卫蛋白、乳铁蛋白、血清抗乙糖苷壳糖抗体(ACCA)、抗乙糖苷甘露糖抗体(AMCA)、ASCA IgA、ASCA IgG、抗鞭毛蛋白抗体IgG(Fl2Y IgG)、抗荧光假单胞杆菌I2抗体、chitinase 3-like-1等]，阳性者再行结肠镜和病理学检查也是一种可行的CD早诊方法[14-15]。

五、CD前期和早期CD的治疗

对动物实验性结肠炎和儿童CD的研究显示，CD早期为Th1型免疫应答，晚期为Th2型免疫应答，因此早期抗肿瘤坏死因子(TNF)治疗效果更好[16-17]，CHARM(Crohn’s trial of the fully human antibody adalimumab for remission maintenance)试验也提示阿达木单抗治疗早期CD缓解率高[18]。所有这些研究结果均提示，CD的早期治疗有可能改变CD的自然病程，取得最好的治疗效果[8,18]。

文献中对于5-氨基水杨酸(5-ASA)类制剂治疗CD的疗效评价不一[19]，原因之一是CD患者的临床异质性较大，不同研究收集的病例轻重不一，缺乏分层分析，因而有的研究结论认为有效，有的则持无效结论。临床经验提示，5-ASA对“CD前期”患者的治疗有一定效果，而Ⅰ、Ⅱ期患者最好采用激素、免疫抑制剂或生物制剂治疗。

从CD的自然病史可以看出，肠道炎症性病变的发生、发展必然有一个从无到有，从轻而重，从量变到质变的过程。目前我们还无法探知CD的病因，对其发病机制也仅是一知半解。如果能在病情尚轻、炎症尚可逆转的阶段给予患者积极的治疗，可能会取得事半功倍的效果。笔者认为，欲提高CD的治疗效果，改变CD患者的预后，CD的早期发现和早期诊断应成为临床关注的重点。

参考文献

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(2015-03-24收稿)

·论著·

摘要克罗恩病(CD)是一种慢性、进展性、破坏性肠道炎症性疾病，常伴有肠管和肠功能损害。CD发病早期缺乏特异的临床表现，确诊时30%~50%的患者已发生各种并发症，难以治愈。高危人群的伺机性筛查是CD早发现(CD前期)和早诊断(无并发症的 CD)的重要策略。结肠镜检查和多种血清、粪便标记物筛查可能成为CD早诊方法。CD的早期治疗有可能改变其自然病程。

关键词Crohn病；伺机性筛查；早期诊断；癌前状态

Pay Attention to Early Diagnosis and Management of Crohn’s DiseaseLIShirong.DepartmentofGastroenterology,BeijingArmyGeneralHospital,Beijing(100700)

AbstractCrohn’s disease (CD) is a chronic, progressive and destructive intestinal inflammatory disease, frequently associated with tissue and functional damage in intestinal tract. There is no specific clinical feature at its early stage, 30%~50% of the patients are associated with various complications at the time of diagnosis and are quite difficult to cure. Opportunistic screening performed in high risk population is a valuable strategy for early finding (pre-lesion of CD) and early diagnosis (CD without complication). Colonoscopy and screening of serum and fecal markers might be the methods for early diagnosis. Early treatment may alter the natural history of the disease.

Key wordsCrohn Disease;Opportunistic Screening;Early Diagnosis;Precancerous Conditions

DOI:10.3969/j.issn.1008-7125.2015.06.001