ICC自噬调控——溃疡性结肠炎肠动力紊乱治疗的新靶点*

戴彦成　张亚利　唐志鹏

上海中医药大学附属龙华医院消化内科　上海中医药大学脾胃病研究所(200032)

ICC自噬调控——溃疡性结肠炎肠动力紊乱治疗的新靶点*

戴彦成#张亚利唐志鹏&

上海中医药大学附属龙华医院消化内科上海中医药大学脾胃病研究所(200032)

溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)是一种病因尚未完全明确的直肠和结肠黏膜弥漫性炎症性疾病。在中国，UC患病率约为11.62/105，且近年呈明显上升趋势[1]。UC患者的临床表现除黏液脓血便外，尚有腹痛、腹泻、里急后重等肠动力紊乱表现[2-3]，部分患者病程长，病变范围广，病情反复发作，生活质量受到严重影响[4]。目前，对UC发病机制的研究多集中于免疫、遗传、感染、肠道菌群等方面，关于UC肠动力变化的研究相对较少。Cajal间质细胞(interstitial cells of Cajal, ICC)是胃肠动力障碍性疾病的治疗靶点之一，而自噬(autophagy)调节是多种疾病潜在的治疗措施。因此，深入研究UC伴随的肠动力紊乱与ICC自噬之间可能的联系及其药物干预机制，对于控制UC病情、缓解动力紊乱症状、改善患者生活质量具有积极意义。本文对UC肠动力紊乱与ICC自噬间的联系以及通过调控ICC自噬治疗UC肠动力紊乱的可能性作一综述。

一、ICC的分布、形态和功能

ICC是胃肠道平滑肌的起搏细胞，其生理功能为产生胃肠道慢波，控制胃肠道平滑肌的收缩和蠕动，介导肌电活动的传播，参与胃肠道神经递质的信号转导以及调节神经递质[5]。胃肠道ICC可分为四类，分别为黏膜下ICC(IC-SM)、肌间ICC(IC-MY)、肌内ICC(IC-IM)和深肌丛ICC(IC-DMP)，结肠中存在IC-SM、IC-MY和IC-IM[6]。光学显微镜下，ICC为纺锤状或卫星样细胞，有圆形或卵圆形的巨大细胞核，染色质较分散，胞质少，有细胞突起。电子显微镜下，ICC胞质和突起内富含细胞器，包括发达的内质网、大量线粒体、核糖体和发育良好的高尔基体；此外，胞质内可见较多微丝和中间丝。c-Kit是ICC的一种跨膜蛋白，其配体干细胞因子(SCF)由神经元细胞或平滑肌细胞产生，对于促进ICC生长、分化和维持ICC正常生理功能具有重要作用，通过标记c-Kit，能间接反映ICC数量和密度[7]。

二、UC肠动力紊乱与ICC异常

UC患者肠动力紊乱相关腹部症状的产生机制主要有：①肠道中ICC的分布、结构和数量异常，是UC肠动力紊乱的关键环节；②活动期UC结肠推进性收缩波增多，节段性收缩作用减弱， 使推进速度加快；③UC患者存在内脏高敏感和神经递质表达异常，远端结肠感觉阈值、排便阈值、疼痛阈值均较正常人明显降低，少量肠内容物刺激即可产生排便反射[8-11]。三硝基苯磺酸(TNBS)诱导的结肠炎大鼠模型存在IC-MY表达异常[12]；葡聚糖硫酸钠(DSS)诱导的小鼠结肠炎模型可见ICC体积增大、线粒体肿胀、部分空泡样变、溶酶体数量增多、出现次级溶酶体等超微结构改变，IC-SM周围出现大量巨噬细胞[13]；UC患者的结肠IC-SM亦可见超微结构改变，如出现大量次级溶酶体、脂质体融合、糖原簇空泡化、中间丝移动至边缘凝集呈团块状等[14]。上述发现提示ICC异常与UC肠动力紊乱间有一定联系。

肠壁ICC不同程度的减少、缺失或超微结构改变导致UC肠动力紊乱的原因主要为：①ICC与平滑肌细胞、神经元之间的连接结构受损、数量减少，导致其调控肌细胞运动的中介功能降低，使胃肠道神经系统对肌细胞的调节作用减弱；②ICC线粒体数量减少、肿胀、溶解、形成空泡，导致线粒体能量供应减少，合成功能降低，粗面内质网扩张，胞质内空泡形成，使其对神经细胞兴奋的传导作用减弱。

三、ICC自噬

细胞自噬是细胞内溶酶体参与的分解过程，可降解功能异常、错误折叠的蛋白质以及受损、老化的细胞器，如线粒体等，为细胞提供能量，促进物质循环和细胞自我更新，对细胞功能的维持具有重要意义。细胞自噬既是一种广泛存在的正常生理过程，又是细胞对不良环境的防御机制之一[15-16]。一般而言，基础水平的自噬是细胞对低氧、营养不良和炎症反应的一种有效的适应作用，而超过特定强度的自噬将破坏性地降解大量有用的蛋白质和细胞器，引起自噬性凋亡[17]。

广义的自噬可分为巨自噬、微自噬和分子伴侣介导自噬，狭义的自噬仅指巨自噬，即受损细胞器、蛋白质等被双层膜结构包裹形成自噬体，作为底物进入溶酶体降解，产物被再次利用。细胞自噬后将出现两种结果，一种是平衡细胞合成与分解代谢，稳定细胞内环境，防止内、外环境应激带来的损害，维持细胞存活；另一种是启动细胞主动性Ⅱ型细胞死亡程序[18]。自噬过程主要由PI3K-Akt-mTOR信号通路和Beclin 1复合物调节[19-20]。

ICC起搏电位的产生和慢波传播受离子环境、神经递质、激素等生物活性物质影响，其中以与Ca2+的关系最为密切，有研究显示ICC表达一种低阈值的Ca2+通道，使离体ICC发生周期性去极化，且与细胞外Ca2+浓度的变化密切相关[21]。细胞内Ca2+超载是ICC自噬的启动因素之一，胞内Ca2+浓度升高可直接激活一些蛋白水解酶，或作为第三信使影响细胞基因表达，诱导细胞自噬[22]。因此，ICC过度自噬可能是UC肠动力紊乱的关键因素之一。

四、UC肠动力紊乱的治疗策略

UC肠动力紊乱症状严重影响患者生活质量，目前相关指南已将改善患者生活质量、诱导并维持临床缓解和黏膜愈合以及防治并发症列入UC的治疗目标[23]。现代医学治疗UC肠动力紊乱的原则为：①以基础药物(氨基水杨酸类、激素、免疫抑制剂和生物疗法)控制UC病情，从源头阻断肠动力紊乱的发生；②在积极控制病情的基础上制订针对肠动力紊乱的治疗策略，包括抗胆碱、抗痉挛、补充纤维素、类罂粟碱、心理和行为治疗等。但上述方法存在作用靶点单一、不良反应多、价格昂贵等问题[24]，而作为传统医学的中草药对UC疗效确切，已为临床和实验研究所证实[25-26]。随着对UC认识的深入，已发现诸多UC症状可能并非由活动性炎症引起，只关注免疫调节不能满足UC患者的治疗需求[27]。因此，尝试探索既可治疗UC，又可调节UC时肠动力紊乱的补充和替代治疗策略成为UC治疗研究的思路之一。

UC患者常有里急后重症状。传统医学在《难经》中诠释了“里急后重”一词， “里急”指患者未解便时下腹部不适、腹痛，而欲解便时则迫不及待的感觉；“后重”则指解便时有窘迫感，排出时不畅，肛门沉重下坠，且便后仍有未排净的感觉[28]。里急后重症状的产生与肠动力改变有关。结合传统医学与细胞自噬理论进行分析，当机体气虚，即能量供给不足时，细胞发生自噬，对细胞内错误折叠的蛋白质和受损细胞器进行“自我消化”，以此为代偿，为细胞正常生理活动提供能量，即所谓的“阳化气，阴成形”，从而达到“阴平阳秘，精神乃治”之和谐状态[29-30]。因此，应用现代分子生物学技术监测机体的细胞自噬情况，可掌握机体整体状况是邪实还是正虚、是否虚实夹杂、是虚多实少还是实多虚少；治疗上是以补益为主还是以祛邪为主，应促进细胞自噬还是抑制细胞自噬，从而为传统医学治疗UC肠动力紊乱提供细胞层面的微观依据(图1)。

图1　传统医学调节UC肠动力紊乱示意图

五、结语与展望

目前，ICC已成为胃肠动力障碍性疾病的治疗靶点，而自噬调节是多种疾病潜在的治疗措施，可通过多层次、多路径干扰得以实现[31]。深入研究UC肠动力紊乱与ICC自噬间的联系，探索通过调控上游信号通路等方式加强或提早此种有益的自噬反应，可能有利于UC肠动力紊乱的防治。

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(2015-01-31收稿；2015-02-08修回)

摘要溃疡性结肠炎(UC)患者存在腹痛、腹泻、里急后重等肠动力紊乱表现。Cajal间质细胞(ICC)是胃肠动力障碍性疾病的治疗靶点之一，而自噬调节是多种疾病潜在的治疗措施。研究UC伴随的肠动力紊乱与ICC自噬之间可能的联系及其药物干预机制，对于控制UC病情、缓解动力紊乱症状、改善患者生活质量具有积极意义。本文对UC肠动力紊乱与ICC自噬间的联系以及通过调控ICC自噬治疗UC肠动力紊乱的可能性作一综述。

关键词结肠炎，溃疡性；胃肠活动；Cajal间质细胞；自噬

Regulation of ICC Autophagy -- New Target for Treatment of Intestinal Dysmotility in Ulcerative ColitisDAIYancheng,ZHANGYali,TANGZhipeng.DepartmentofGastroenterology,LonghuaHospitalAffiliatedtoShanghaiUniversityofTraditionalChineseMedicine;InstituteofDigestiveDisease,ShanghaiUniversityofTraditionalChineseMedicine,Shanghai(200032)

Correspondence to: TANG Zhipeng, Email: zhipengtang@sohu.com

AbstractIntestinal dysmotility symptoms, such as abdominal pain, diarrhea and tenesmus are frequently seen in patients with ulcerative colitis (UC). Interstitial cells of Cajal (ICC) has been accepted as a therapeutic target for gastrointestinal motility disorders and regulation of autophagy might be a potential strategy for various diseases. Study on relationship between intestinal dysmotility in UC and ICC autophagy and the intervention mechanism of related drugs will benefit the controlling of disease activity, relieving of dysmotility symptoms and improving of quality of life in UC patients. In this review article, the possible relationship between intestinal dysmotility in UC and ICC autophagy, as well as the possibility of regulating ICC autophagy as a treatment strategy for UC intestinal dysmotility were summarized.

Key wordsColitis, Ulcerative;Gastrointestinal Motility;Interstitial Cells of Cajal;Autophagy

通信作者&本文，Email: zhipengtang@sohu.com

DOI:*基金项目：国家自然科学基金青年基金(81403355)；上海市卫计委青年基金(20034y170)；上海市卫计委“杏林新星”计划(ZY3-RCPY-2-2001);#Email: daiyancheng2005@163.com