丛集性头痛高流量氧疗的研究进展＊

李 娇 综述，周冀英审校

（重庆医科大学附属第一医院神经内科 400016）

丛集性头痛是原发性头痛中最严重的头痛之一，又被称为“自杀性头痛”，其特点为严格单侧眼眶、眶周和（或）颞部的重度疼痛，伴同侧的自主神经症状和烦躁不安，每次发作持续时间15～180min。根据丛集期或缓解期时间长短，可分为发作性丛集性头痛和慢性丛集性头痛［1］。丛集性头痛的治疗包括急性止痛和预防性治疗。国外数据显示，慢性丛集性头痛约占全部丛集性头痛患者的16.7%～31.1%［2－5］，而亚洲慢性丛集性头痛患者仅占0～7.5%［6－8］，这可能与人种差异有关。因此，急性治疗，尤其是亚洲人群的急性治疗尤为重要。高流量氧疗（100%氧气，至少7L/min，至少15min）及皮下注射曲普坦类药物（舒马曲普坦每日6mg）为丛集性头痛急性止痛的一线药物。理想的丛集性头痛急性期疗法应该满足容易获得、快速起效、不良反应少、无每日最大剂量限制、对大部分丛集性头痛患者均有效等。曲普坦类药物禁用于有缺血性心脏病或其他血管性疾病患者，且皮下注射舒马曲普坦每日最多2次，鼻腔给予舒马曲普坦或佐米曲普坦每日最多3次，而氧气疗法则无相关禁忌证及使用次数限制［9－10］。本文旨在回顾丛集性头痛的高流量氧疗法的临床使用特点。

1 常压氧疗

1.1 疗效 氧气用于丛集性头痛的临床研究较少，1981～2015年，出现了一些常压高流量氧气用于丛集性头痛的临床研究（表1），其有效率介于50%～82%。其中，2009年，Cohen等［14］发表的研究为首个随机、双盲、安慰剂、交叉研究，其有效率为78%。

表1 常压高流量氧疗头痛缓解有效率

1.2 可能机制 丛集性头痛的发病机制目前尚不清楚，现代影像学技术如功能磁共振、PET等证实了下丘脑在丛集性头痛患者中的激活［16－17］。另外，正如丛集性头痛的分类－三叉自主神经头面痛所提示，目前我们认为，丛集性头痛的发病，涉及三叉神经血管系统的激活。疼痛经三叉神经血管系统传入神经传入，到达三叉神经颈复合体（TNC），进而向上传入下丘脑、大脑皮层，感知疼痛；下丘脑直接或间接刺激后发放冲动经过上泌涎核通过颅脑的副交感神经传出，进而引起同侧的疼痛及自主神经症状［18］。氧气终止丛集性头痛发作的机制也并不明确。尽管丛集性头痛同其他三叉自主神经痛均表现为头痛及三叉自主神经症状，但丛集性头痛是惟一对氧疗有良好效果的。（1）氧气可能通过收缩血管起作用：早期研究通过测量脑血流量及动脉搏动程度改变，显示氧气作为一种血管收缩剂起作用［19－20］。（2）氧 气 可 能 通 过 减 轻 神 经 源 性 炎 症 起 作 用：Schuh－Hofer等［21］通过电刺激大鼠三叉神经节，发现氧气通过抑制大鼠硬脑膜神经源性血浆蛋白的血管外渗从而减少神经源性炎症，但是该理论缺少确证实验。Goadsby等［22］发现丛集性头痛患者在予以氧疗后，其同侧颈静脉的CGRP水平有所下降。（3）氧气对三叉神经血管系统有抑制作用：2009年，Akerman等［23］首次试图研究氧气终止丛集性头痛的机制。该研究结合了三叉血管疼痛模型及一种新颖的方法来激活三叉自主神经反射系统，结果发现氧气并不是直接作用于三叉神经传入神经，而是特异性抑制由上泌涎核/面神经传出的副交感神经纤维，从而减少硬脑膜及泪腺处血供，进而终止头痛发作和缓解自主神经症状。

1.3 不良反应 在所有的高流量氧疗研究中，均和氧疗无相关的严重不良反应。Kudrow［11］在他的研究中观察到一种现象叫做反跳性头痛（rebound headache）－－即氧疗成功治疗后患者出现比平时更快的复发，约25%的患者存在这种现象。最近，在Geerlings等［24］的研究中也报道了约4.4%的丛集性头痛患者在接受氧疗后出现反跳性头痛。而在另外4篇研究中并未提及反跳性头痛，这可能是因为未报道或者和氧气吸入的装置有关，Kudrow［11］未提及氧气吸入面罩类型，而另外三篇均为非复吸性面罩（non－rebreather mask）［12－15］。另外，Cohen等［14］的研究中，只有2个不良反应可能和氧疗相关，患者描述为“刺痛延长”（prolonged′spikier′pain）和“比注射药物头紧缩感增强”（head felt more tender than if had taken injection），但所有的不良反应都不需要进一步处理。

1.4 其他 预防性药物使用与氧疗疗效间无差异。Kurow［11］的研究中，是否使用预防性止痛药物对氧疗疗效并无影响。Fogan［12］的研究中，患者未使用预防性药物，而在Cohen等［14］的研究中要求发作性丛集性头痛患者在试验开始前一周即停止预防性止痛药物，而慢性丛集性头痛患者要求在试验开始前2周及试验中服用恒定剂量预防性药物。Kudrow［11］的研究发现年轻（小于50岁）的发作性丛集性头痛患者较大于50岁的慢性丛集性头痛似乎对氧疗的效果更好。2个回顾性流行病学研究提示阳性预测因素包括吸烟史、短时间发作及间歇期没有疼痛，阴性预测因素包括恶心/呕吐、烦躁不安［25－26］。然而，2013年的一项前瞻性横断面研究并未证实这些发现，但发现更多氧疗无效患者在头痛时伴有畏光、畏声［24］。

2 高压氧疗法

另一种吸入氧气的方法是高压氧疗法，即将氧气在大于1个大气压下输入人体。高压氧氧疗于1989年用于治疗丛集性头痛，Schürks等［25］首次描述了一例对常压氧疗无效的丛集性头痛患者，在其丛集期给予2次1h的高压（0.20MPa）氧疗后，2次头痛均得到缓解，但第1次后出现了反跳痛，第2次后则获得了完全缓解。该病例描述欠详尽，不能排除头痛自发缓解的可能性。此后，出现了一些研究高压氧疗法的试验。

1991年，Haane等［26］设计了一项交叉试验，对14例丛集性头痛患者给予7L/min的高压氧和常压氧，结果8例患者在接受常压氧疗后“部分无效”或“完全无效”，而所有患者在接受高压氧疗数分钟内头痛“完全缓解”。Di Sabato等［27］将7例接受高压氧疗（0.25MPa）的发作性丛集性头痛患者与6例接近暴露于高压氧舱并不给予氧气的发作性丛集性头痛患者进行对比，结果6例接受高压氧疗的患者头痛得到终止，其中3例患者在之后4～6d未再出现头痛，另外3例患者在整个2个月随访期间均未出现头痛。而接受安慰剂的患者头痛发作同前。Pascual等［28］针对4例对预防性药物治疗无效的慢性丛集性头痛患者，给予了2周每周5次，每次70min的高压氧疗（0.25MPa），来研究其对丛集性头痛的持续时间和发作频率的影响。结果，1例患者头痛完全缓解，31d后头痛复发；1例患者头痛发作频率及持续时间有所下降，但2d后头痛复发；第3例患者发作频率下降但持续时间未变化，1d后头痛复发；第4例患者完全无效。2002年，Nilsson Remahl等［29］设计了一项双盲、安慰剂对照的交叉试验，研究了高压（0.25MPa）100%氧气和高压（0.25MPa）10%氧气对降低患者头痛指数（头痛发作次数×程度）的作用比较，结果二者间并未发现显著差异。这提示高压本身可能具有预防性作用或安慰剂效果显著。2008年，Bennett等［30］的一项综述总结到，没有足够的证据支持高压氧疗法作为丛集性头痛急性发作或预防性治疗有效，而且由于高压氧疗的高昂花费及不易得到，并不建议高压氧疗作为丛集性头痛的常规疗法。

3 总 结

氧气疗法用于丛集性头痛已有半个多世纪，研究发现，吸入氧气是终止丛集性头痛急性发作的有效方法，其疗效在50%～82%，有些患者可能需要高流量吸氧。高压氧疗并不推荐作为终止丛集性头痛发作的常规疗法。尽管获得氧气相对麻烦、价格相对昂贵，但由于其效果好、不良反应少、使用限制少，所有丛集性头痛患者均应尝试使用高流量氧疗。目前认为氧气通过抑制神经源性炎症及抑制副交感传出神经来终止丛集性头痛发作及改善自主神经症状，但其机制仍需进一步研究。

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