肥厚型心肌病的临床研究进展

王孝雅 程中伟 方全

肥厚型心肌病的临床研究进展

王孝雅 程中伟 方全

从上世纪五十年代开始，因对左心室功能性梗阻和非对称性室间隔肥厚的发现，肥厚型心肌病开始为临床认可和熟知。目前一般认为肥厚型心肌病的患病率为1/500，在中国人群中大约为80/100,000。

1 肥厚型心肌病的定义

心肌病是一类除外冠心病、高血压、瓣膜病和先天性心脏病后的心肌结构和功能异常的疾病。肥厚型心肌病是心肌病的一个亚型。肥厚型心肌病的临床定义为一种无法用负荷异常单一解释的左心室肥厚（left ventricular hypertrophy， LVH）[1]， 而其在组织学上的定义则还须满足不存在系统性疾病（如淀粉样变，糖原累积症等）这一条件。但是由于组织学标本无法用无创手段获取，故2008年欧洲心脏病协会将心肌病基于功能和形态学特征，分成肥厚型心肌病、扩张型心肌病、致心律失常性右室肥厚、限制型心肌病和其他未分类型，没有将淀粉样变或其他系统性疾病从肥厚型心肌病中分出。尽管很多心肌病是由基因突变引起，基因检测似乎可以将分类更加准确和细化，但实际上并非如此。因为同一基因内的不同突变会导致完全不同的疾病，如β-肌球蛋白重链内相邻氨基酸的突变既会导致肥厚型心肌病也会导致扩张型心肌病[2]，限制型心肌病与肥厚型心肌病也有重叠的基因[3]。故肥厚型心肌病的临床定义相比较于基因与组织学定义有更大的实用价值，也是本综述采用的肥厚型心肌病定义。

2 肥厚型心肌病的病因

40%～60%的肥厚型心肌病是因为肌节蛋白基因突变，最常见的基因突变为β-肌球蛋白重链（betamyosin heavy chain，MYH7）和肌球蛋白结合蛋白C（myosin-binding protein C，MYBPC3）。5%～10%为其他明确特殊病因的，如先天性代谢性疾病（如糖原累积症、Anderson-Fabry病、Danon病），神经肌肉疾病（如Friedreich 共济失调），线粒体疾病，畸形综合征（如Noonan综合征，Costello综合征，LEOPARD综合征），浸润性或炎症性疾病（如淀粉样变、急性心肌炎），内分泌异常（糖尿病母亲的新生儿），药物诱导的心肌病（如他克莫司、羟氯喹、激素）等。还有25～30%病因不明[1]。

3 肥厚型心肌病的诊断

3.1 诊断标准 肥厚型心肌病的诊断是基于影像学上表现的左心室肥厚。成人肥厚型心肌病是指通过任何影像学手段（超声心动图、心脏核磁共振或计算机断层扫描）检测到的无法用负荷异常单一解释的1个或以上左室心肌节段增厚≥15 mm。对于心室肥厚13～14 mm的患者，需结合家族史、非心脏的临床表现与体征、心电图异常、实验室检查和多种心脏影像综合诊断。儿童肥厚型心肌病诊断需满足左室厚度超过预测平均值的2个标准差[1]。

3.2 临床表现 临床表现多样，很多病人没有或只有较轻的心血管系统症状，有些病人可有胸闷心悸等表现，而有些病人则有日常活动严重受损并有反复的心律失常，出现猝死、心衰、脑卒中等严重并发症。一些病人会出现非心血管系统的临床表现，对疾病诊断有较好的提示意义。如Danon病会表现为学习障碍和智力发育迟滞、视力障碍等；Anderson-Farbry病会出现血管角质瘤、感觉异常或神经病理性疼痛等；淀粉样变会表现为腕管综合征、体位性低血压、感觉异常等；Friedreich共济失调会有肌无力及步态异常等；线粒体疾病会有感觉神经性耳聋、肌无力、眼睑下坠、智力发育迟滞等表现[4]。

3.3 心电图检查 心电图因其简单易行、价格低廉，常常作为筛查、诊断及评估心脏疾病的首选辅助检查。研究表明，肥厚性心肌病患者心电图异常的比例可达92%～97%。常见异常表现包括：复极化异常，左室肥厚，左房异常，异常Q波，右房肥大，PR间期延长，房颤，束支传导阻滞等。在Daniel D.Savage等人的研究中，81%患者存在复极化异常，是肥厚性心肌病最常见的心电图表现（表1）。胸前导联（midpraecordial lead）的深倒T波可见于主要局限于左室心尖部肥厚的肥厚型心肌病。下侧壁导联的深Q波形成是因为不对称性左心室肥厚，Q波时程延长（≥40 ms）与局部心肌纤维化相关（表2）。其他较特异性提示某种疾病的心电图指标包括：短PR或预激综合征提示糖原累积症、Danon病、Anderson-Fabry病、线粒体病；极度LVH（Sokolow＞100）提示Danon病、Pompe病；QRS低电压提示淀粉样变等[4]（见表3）。

肥厚性心肌病有猝死风险，其直接致死原因通常为室性心律失常。而在肥厚型心肌病患者中常见的心律失常包括室性早搏（88%），室上性心动过速（38%），其中房颤发生率（包括阵发与持续性）为22.5%[6]，非持续性室性心动过速（19.6%～31%）等，心律失常的发生率与年龄相关。

3.4 超声心动图 超声心动图作为另一种价格相对低廉而无创的心脏检查项目，是诊断和监测肥厚型心肌病的主要手段，同时还能发现或提示肥厚型心肌病的某些特殊病因。如房间隔或房室瓣膜增厚常提示淀粉样变；向心型LVH提示糖原累积症、Anderson-Fabry病；右心室流出道梗阻提示Noonan病等（表4）。

肥厚型心肌病的第1个超声诊断标准是通过M型超声制定的，包括不对称性室间隔增厚，收缩期二尖瓣前叶前向运动（SAM），小左室腔，室间隔固定和主动脉瓣提前关闭[7]。

而现在一般采用二维超声检测最大左室厚度诊断肥厚型心肌病。肥厚型心肌病在超声心动图上主要表现为左室基底段室间隔的肥厚，但侧壁、后壁和左室心尖也常常会累及。大多数患者为不对称性的室间隔增厚，也有一部分患者表现为向心型、心尖型或其他形式的增厚。肥厚型心肌病患者出现动态左室流出道梗阻，通常是因为收缩期二尖瓣前叶与室间隔接触所致，少数情况是因为二尖瓣后叶与室间隔接触。

表1 肥厚型心肌病的常见心电图异常

表2 肥厚型心肌病的心电图异常的提示意义[11]

表3 肥厚型心肌病特殊病因的心电图特征[11]

表4 肥厚型心肌病特殊病因的超声心动图特征[11]

图1 肥厚型心肌病诊断与治疗流程

左室流出道梗阻的程度一般用连续多普勒超声评估。大约25%的肥厚型心肌病患者静息时左室流出道有显著的压差（≥30 mmHg），而且常常伴有SAM征。有些在静息状态下没有流出道梗阻的病人，可通过生理或药物干涉而诱发梗阻；超过50%的在静息状态下没有梗阻的肥厚型心肌病患者运动后压差超过30 mmHg[8,9]。适当运动时用连续多普勒来测定左室流出道压差的峰值，还可以用来除外二尖瓣反流。对于经胸超声观察左室流出道梗阻不清晰者，可用经食道超声检测。

脉冲多普勒可用来评估心室舒张功能。几乎所有肥厚型心肌病的患者都有一定程度的左室舒张功能障碍，表现在等容舒张时间减慢延长，快速充盈速度降低，心房收缩所致心室充盈增加和左室腔僵硬。造成舒张功能障碍的原因是一方面是因为舒张早期肌动蛋白和肌球蛋白分离，另一方面是因为心室顺应性下降。

其他新型超声诊断方法也已逐步应用于肥厚型心肌病的病理生理评估，临床前诊断，鉴别诊断和危险分层中。如声学造影目前已被用于提高心内膜边界识别，多普勒信号，和经皮经腔室间隔心肌消融术（percutaneous transluminal septal myocardial ablation，PTSMA）中心肌灌注的评估[7]。组织多普勒（TDI）已经被用于研究肥厚型心肌病的临床前诊断，因为TDI可发现提前于心肌肥厚出现的心肌功能异常。此外通过TDI或二维超声图像的斑点跟踪完成的应变率成像还可在整体收缩功能正常时检测到局部心肌段收缩问题[10]。

3.5 心脏核磁检查 与超声心动图一样，心脏核磁可以心脏测量左室肥厚的程度与分布，评估心室舒张与收缩功能。此外心脏核磁还能发现超声心动图漏诊的左心室前侧游离壁及心尖肥厚，更好地评估心尖部室壁瘤、血栓，对于发现一些微小病变如心肌隐窝和乳头肌的异常也较超声心动图敏感[11-13]。因心脏核磁可以得到心脏的三维整体影响，故能够精确地测量左心室心肌总重量[14]。另外延迟增强心脏核磁可用于检测肥厚型心肌病患者是否存在心肌纤维化或瘢痕，并预测心血管事件死亡率[15,16]。但心脏核磁对于左室流出道血流的测定逊色于彩色多普勒，对于通过二尖瓣和肺静脉流速的测定评估舒张功能，通常也是使用超声心动图[17]。

3.6 其他检查方法 核素心肌显像已应用于对肥厚型心肌病患者的心肌血流和心肌灌注的评估，但对于肥厚型心肌病的诊断价值仍然是有限的[18,19]。对于患者超声心动图图像欠佳，核磁共振禁忌者可选用心脏CT检查评估。CT可以准确测量室壁厚度，心室容量，射血分数和左室质量，且因心脏CT可以保证冠状动脉和瓣膜的同时成像，所以还可以用来引导室上性心律失常的射频消融[20]。

4 肥厚型心肌病的处理 对于有明确病因的肥厚型心肌病，按照相应治疗规范处理。其余肥厚型心肌病都应进行遗传咨询及心源性猝死（SCD）的评估，并根据有无症状及左室流出道梗阻进行疾病的控制与预防（图1）。

4.1 肥厚型心肌病的遗传咨询与检测 一般而言，肥厚型心肌病是一种常染色体显性遗传的疾病，有50%的几率会传给下一代。散发型的肥厚型心肌病可能是新的突变，也可能由于上一代不完全外显（incomplete penetrance），更少见的原因是隐性遗传。

肥厚型心肌病相关的突变基因有近9 0 0种（Human Gene Mutation Database，http://www.hgmd. cf.ac.uk/），主要位于编码心肌肌节收缩蛋白的10个基因上，且其中大多数基因发生频率很低[21,22]，若用传统基因检测手段筛查价格太高且费时费力。近年来用新型的高通量测序技术（high-throughput sequencing，HTS）分析整个外显子，则能既准确又省时低廉地筛查肥厚型心肌病基因[23,24]。

对于所有无法用非遗传性解释的肥厚型心肌病患者，都应进行遗传咨询和基因检测[1]，识别出家族成员中的突变携带者和非携带者，以进行随访及包括药物和植入除颤器（ICD）等手段在内的进一步治疗和预防，并用于指导优生优育。

4.2 心源性猝死（SCD）风险评估及预防 肥厚型心肌病患者每年心血管性死亡的发生率为1%～2%，其中最主要的死亡原因为心源性猝死、心衰和血栓栓塞事件。临床很重要的工作之一就是评估增加肥厚型心肌病患者SCD风险的因素，其中包括：年纪较轻的患者、非持续性室性心律失常、最大左室壁厚度较厚、SCD家族史、晕厥史、较大的左房内径、左室流出道梗阻（LVOTO）和运动后血压反应异常等。最近一项多中心、回顾性的队列研究（肥厚型心肌病 Risk-SCD）探索出了一个新的SCD风险预测模型（肥厚型心肌病 Risk-SCD评分），对于肥厚型心肌病患者5年预后有较好的评估，被2014年欧洲心脏病协会推荐为评估SCD风险的首选方法[1]。

肥厚型心肌病患者应避免剧烈运动；对于既往发生过室颤/室速或自发的持续性室速导致晕厥或血流动力学不稳且预计寿命＞1年的患者应安装ICD进行二级预防；对于肥厚型心肌病 Risk-SCD评分为高风险者，应安装ICD进行一级预防[1]。而药物胺碘酮预防SCD的有效性目前还有争议。

4.4 肥厚型心肌病的治疗 肥厚型心肌病根据左室流出道压差是否≥30mmHg,分为左室流出道梗阻型（LVOTO）和非梗阻型。

4.4.1 左室流出道梗阻型肥厚型心肌病 所有存在LVOTO的肥厚型心肌病患者都应避免脱水、过度摄入酒精或服用血管扩张药物、地高辛，若有新发或未控制的房颤都应及时复律或控制心室率以免加重流出道梗阻。

有症状的LVOTO初始治疗用无扩张血管作用的β受体阻滞剂，用到患者的最大耐受剂量。部分研究显示β受体阻滞剂可以降低LVOTO、缓解症状，还能改善活动耐力，抑制室上性和室性心律失常。若单一用β受体阻滞剂无效，可以加上丙吡胺。丙吡胺作为一种IA类抗心律失常药物，可以消除基底部左心室流出道压力梯度，改善运动耐力而没有致心律失常或增加猝死风险。对于β受体阻滞剂禁忌或无效者，可以用维拉帕米，但因其可能会引起肺水肿，故需要密切监测。对于不耐受或禁忌β受体阻滞剂或维拉帕米者才考虑使用地尔硫卓。有报道显示短期使用维拉帕米或地尔硫卓可以改善症状和左室舒张功能，增加活动耐力。但对于其它二氢吡啶类药物，如硝苯地平等，不推荐用于LVOTO的治疗。对于LVOTO相关的呼吸困难，可以使用低剂量的利尿剂，但需警惕低血容量。

一般而言对于药物无反应的有中-重度临床症状，且左室流出道压力梯度≥50 mmHg的肥厚型心肌病患者需进行有创治疗。方法包括手术切除部分室间隔，对于有严重二尖瓣反流等的患者可以同时进行人工瓣膜置换，还可进行室间隔酒精消融，双腔起搏器植入治疗。手术切除室间隔或酒精消融，对于缓解肥厚型心肌病患者症状和解除梗阻都有较好的疗效。双腔起搏器植入治疗也可以降低左室流出道的压力梯度，特别是对于年龄＞65岁的老年患者。

4.4.2 左室流出道非梗阻型肥厚型心肌病 对于无LVOTO的有症状的肥厚型心肌病患者，一般只采用药物（如上述的β受体阻滞剂、维拉帕米、地尔硫卓等）控制症状。若药物治疗无效出现心室扩大、收缩功能障碍，治疗应从改到心衰的标准治疗如：利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、洋地黄，或行心脏再同步化治疗，最终这些病人会需要心脏移植。

4.4.3 无症状的肥厚型心肌病 对于无症状的肥厚型心肌病患者，事实上他们可能占了肥厚型心肌病的大多数，没有证据表明β受体阻滞剂或维拉帕米可以预防其猝死，也不知这些药物是否应该预防性地用于延缓疾病的进展及改善预后。因为肥厚型心肌病患者可能长期保持无症状状态，并有着和正常人一样的寿命。因而没有必要对无症状患者进行预防性治疗。但如果左心室肥厚非常显著（如成人最大心室厚度＞35 mm），则需要开始药物治疗以延迟症状的产生。

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R542.2

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2095-4220（2015）02-0094-04

2015-01-21）

（本文编辑：许原）

100730 北京,北京协和医院心内科

程中伟,E-mail:zhongwei_cheng@hotmail.com