COX-2/Nrf2信号通路在防治前列腺增生症中的研究进展



·文献综述·

COX-2/Nrf2信号通路在防治前列腺增生症中的研究进展

全丹妮1，颜苗2，樊新荣1,3*，邓阳1,2，胡乔铭1，刘文琛1

（1.湖南中医药大学，湖南长沙410208；2.中南大学湘雅二医院药学部，中南大学临床药学研究所，湖南长沙410011；3.中国中医科学院，北京100700）

〔摘要〕前列腺增生症（benign prostatic hyperplasia,BPH）目前是困扰全球中老年男性最主要的泌尿系统疾病，以下尿路症状为主要临床表现，对患者的生活质量造成了严重的影响。近年来COX-2/Nrf2信号通路的抗炎、抗氧化应激作用得到了证实，炎症及氧化应激在BPH发展过程中的细胞生物学机制也逐渐被阐明，中药基于COX-2/Nrf2信号通路对BPH防治作用得到研究者的关注。本文对COX-2/Nrf2信号通路在防治BPH中的研究进展进行相关阐述。

〔关键词〕前列腺增生症；COX-2/Nrf2；抗炎；抗氧化

Research Progress of COX-2/Nrf2Signaling Pathway in Prevention and Treatment of Benign Prostatic Hyperplasia

QUAN Danni1, YAN Miao2, FAN Xinrong1,3*, DENG Yang1,2, HU Qiaoming1, LIU Wenchen1

（1. Hunan University of Chinese Medicine, Changsha, Hunan 410208, China; 2. The Second Xiangya Hospital of Central South University, Institute of Clinical Pharmacy of Central South University, Changsha, Hunan 410011, China; 3. China Academy of Chinese Medical Sciences, Beijing 100700, China)

〔Abstract〕Benign prostatic hyperplasia (BPH) is the most important diseases of urinary system in middle-aged males, and its main clinical manifestations is urinary tract symptoms, which has serious impact on life quality of patients. In recent years, the effects of anti-inflammatory and anti-oxidative stress of COX-2/Nrf2signaling pathway were demonstrated. The cell biological mechanisms of inflammation and oxidative stress in the development of BPH has been elucidated. Based on the COX-2/Nrf2signal pathway, the research of Chinese medicine prevention and treatment of BPH get the attention of us. This paper elaborates the progress of COX-2/Nrf2signaling pathway in the prevention and treatment of BPH.

〔Keywords〕prostatic hyperplasia; COX-2/Nrf2; anti-inflammatory; antioxidant

随着全球人口老龄化的加剧以及人均寿命的延长，良性前列腺增生症（benign prostatic hyperplasia，BPH）已成为全球泌尿外科中最常见的疾病之一，并且在老年男性中属于多发病、常见病。有资料显示，BPH的发生率与年龄成正相关性，大多发生在40岁以后，60岁时发生率高达70%以上，而到85岁以后发生率达到90%以上。BPH属于一种良性病变，以下尿路梗阻为主要表现，早期由于代偿机制症状不典型，随着下尿路梗阻加重，逐渐表现出储尿期症状、排尿期症状以及排尿后症状[1]。BPH的主要特征就是前列腺上皮及基质中呈现宏观和微观上的结节样细胞增殖，其上皮细胞和基质细胞分别可以达到9倍、37倍的增殖[2]。目前关于BPH的发病机制的研究在一定程度上为BPH的防治工作起到了积极意义。除自主神经系统、免疫系统、雄激素以及多肽生长因子等因素现已被证实对BPH的发生发展有重要作用外，近年来越来越多的研究人员发现炎症及氧化应激在BPH病程发展中具有重要意义。

1　COX-2/Nrf2信号通路的作用机制

COX-2/Nrf2信号通路是人体重要的抗炎、抗氧化应激系统之一，通过其调控炎症及氧化应激因子的作用，在BPH的发生发展过程中发挥作用。

1.1COX-2的作用机制

环氧化酶（cyclo-oxygen-ase，COX），又称为前列腺素H合成酶，是前列腺素合成所必需的酶。它能催化人体内的花生四烯酸转化为前列腺素环内过氧化物，前列腺素环内过氧化物再在一系列酶的催化作用下，生成数十种前列腺素（prostaglandin, PG）。COX含有两种同工异构酶，分别是COX-1和COX-2。其中COX-2是一种异构酶，主要存在于炎症组织中，参与炎症、肿瘤的发生、发展等多种病理生理过程。在炎症发展的初始阶段，炎症因子能够诱发COX-2的产生，而COX-2的产生则能聚集大量的PG类物质，进而促进局部血管扩张、增加血管通透性，促使炎症细胞及酶等物质的外渗，引起水肿、疼痛，促进炎症发展。由于这些相关功能，COX-2还被证实能够对胃癌的发生、发展和浸润产生推动作用[3]。

在一项关于COX-2通过ω-3脂肪酸产生抗炎作用的研究中，科研人员使用了一种新的质谱方法，结果发现在活化的巨噬细胞内，COX-2参与了ω-3脂肪酸(4Z，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-十二碳六烯酸（DHA）和(7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-二十二碳五烯酸（DPA）的电碳基衍生物（EFOX）的合成[4-5]。EFOX通过激活Nrf2，起到抗炎、抗氧化的双重作用。经典药物阿司匹林增加EFOX产量及其细胞内水平的方式就是通过调节COX-2的活性。

1.2COX-2/Nrf2信号通路中Nrf2的作用机制

NF-E2相关因子2（NF-E2-related factor 2，Nrf2），属于碱性亮氨酸拉链（bZIP）Cap’n’Collar家族的转录因子，在调控体内许多细胞保护及抗氧化基因时作为一个关键分子结构存在。Nrf2是一个非常重要的转录因子，并且它含有一个强有力的酸性转录活化域。通过与抗氧化反应元件（AREs）相结合的方式，Nrf2在调控基础或可诱导表达的下游基因时发挥了重要作用[6]。

通常情况下，在细胞质中，Nrf2与Kelch样环氧氯丙烷相关蛋白-1（Kelch-like ECH-associated protein 1，Keap1）偶联，从而使Nrf2快速泛酸化，并且呈现蛋白酶体依赖性降解。然而当暴露在依赖于COX-2的诱导剂之下时，Nrf2将会与Keap1解离，Keap1使其泛酸化的功能模块也得到抑制，新生成的Nrf2也将一起转位前往细胞核当中与其他核因子形成复合物，并且与ARE上的许多Nrf2靶点结合[7]，进而调节抗氧化酶的转录，COX-2/Nrf2/ARE信号通路是细胞抗炎抗氧化最为重要的信号通路之一。

Nrf2常被称为解毒、抗氧化基因，也正是因为其与ARE结合后能够激活Ⅱ相解毒酶基因以及多种抗氧化基因的转录。许多依赖于Nrf2的基因表达能够影响癌症的化学预防、炎症反应以及神经退行性疾病的进程[8-9]。传统中医药方剂“四物汤”及其组成成分顺式藁苯内酯(z-liguistilide，z-LIG)，近来被研究证实，在体内及体外环境中均能激活器官及非癌细胞的Nrf2通路，并以此推断“四物汤”将可能成为口服有效并且无毒的癌症化学预防用药[10]。另外有研究发现，Nrf2基因敲除的小鼠比正常小鼠更容易受到致癌物质的威胁[11]。动物缺乏与Nrf2相结合的靶点基因，也同样被发现更易受致癌因素的影响[12-15]。

近年来随着对于Nrf2抗炎、抗氧化的研究热潮，科研工作者重新将目光投向了COX-2，特别是它在COX-2/Nrf2信号通路中所表现出来的重要作用。在COX-2/Nrf2信号通路中，COX-2与Nrf2之间通过EFOX起到相互作用，COX-2调节EFOX的合成，而EFOX再通过硫醇与半胱氨酸、组氨酸残基加合，诱导Nrf2解离、核转位并且抑制Keap1的功能，从而激活Nrf2/ARE——内源性抗氧化应激通路。

2　BPH发生发展中COX-2的作用机制

临床中，BPH与前列腺炎的临床症状多有相似，且并发率高[16]。急性或慢性炎症进程中的复杂反应均有可能导致BPH的发生，如今慢性炎症作为BPH疾病进程中的主要致病因素已经得到了证实，几乎所有的BPH样本都在组织学检查中显示炎症浸润[17]。COX-2目前已被证实是慢性炎症发生的关键成员。亦有研究证实，与COX-2相关联的炎症系统参与了BPH的发生与发展[18-19]，在炎症的病理生理过程中，炎性细胞能够产生炎症因子，并因此而诱发前列腺上皮细胞上的COX-2表达，而COX-2能聚集大量的PG类物质，并且促进前列腺素2（PGE2）的合成，PGE2能够诱导细胞的增殖、刺激B淋巴细胞瘤-2（BcL-2）蛋白的表达，而BcL-2蛋白能够抑制细胞的凋亡从而促进细胞的增生。Di Silverio F等在关于COX-2抑制剂治疗BPH的临床研究中发现COX-2抑制剂联合5α-还原酶抑制剂治疗效果要优于5α-还原酶抑制剂单独治疗[20]。由此可见COX-2对于BPH疾病进展的影响。

3　中药激活COX-2/Nrf2通路对BPH防治的研究

近年来，炎症对于BPH发生与发展的相关性得到越来越多的学者重视，临床中BPH患者常常合并有炎症，炎症反应可加重前列腺细胞的增殖、组织的纤维化、促进结节的生成，使前列腺管腔更狭窄，且氧化应激也被认为是BPH和前列腺炎的重要发病机制之一[21-22]，科研工作者试图确证这其中的细胞生物学机制，从而通过中药激活COX-2/Nrf2/ARE信号通路干预BPH病理过程中的炎症和氧化应激反应，对疾病的预防和治疗开辟新的道路。

通过中药激活COX-2/Nrf2信号通路对BPH防治方面的深入研究，发现中药丹参里所含的丹参酮ⅡA被证实能够通过激活Nrf2信号通路发挥抗炎、抗氧化作用，并且对BPH有防治效果，在实验中它表现出抑制腺体周围平滑肌层的增厚、抑制上皮细胞和基层细胞核抗原的表达和下调雄激素受体表达的作用[23-24]。姜黄素因其在抗炎、抗氧化、抑制肿瘤等多方面的作用，也屡有报道关于其在前列腺疾病防治中的应用与研究[25]。由此可见COX-2/Nrf2信号通路的抗炎、抗氧化作用在BPH以及BPH相关疾病防治中表现出来的重要作用。黄芪也在研究中被证实对COX-2、Nrf2均有调节作用[26-27]，其主要有效成分黄芪总皂苷在动物实验中被证实与益母草总生物碱以4:6的配比组分对BPH有较好的治疗作用[28]。在一项关于黄芪桂枝五物汤的临床报道中，阐述这一以黄芪为主要药物的方剂被发现可临床新用于BPH的治疗[29]。但这其中黄芪是否是通过COX-2/Nrf2信号通路对BPH起效，仍需我们今后研究证实。

4　结语与展望

BPH现已成为困扰中老年男性最主要的泌尿系统疾病，科研人员逐渐意识到炎症反应与BPH的并存关系[30-31]。基于COX-2/Nrf2信号通路的抗炎、抗氧化作用，未来我们有可能针对COX-2/Nrf2通路为BPH研发出更好的新型药物，提供新的治疗方式。

目前西医对于BPH的诊治已经趋于规范化和正规化，其主要的治疗手段为药物治疗和手术治疗[32-33]。临床常用药物有5-α还原酶抑制剂、α肾上腺素能受体阻滞剂以及植物制剂。药物治疗的安全性及有效性已经在临床中得到证实，且临床微创手术治疗的开展也表现出疗效明显、恢复快的特点。但是由于药物的不良反应和手术治疗的局限性，要求我们在中医药治疗BPH的领域做出更大的努力。中药配合西医治疗方法具有增强疗效、稳定治疗效果、减少术后并发症及术后复发的优势。这也预示着开展中药防治BPH必定会成为未来研究的热点，常用经典方剂如桂枝茯苓丸、真武汤、金匮肾气丸等都有不错的临床疗效，相信随着中医人士对其治疗的深入研究以及相关方剂的开发将对BPH的治疗有着重要的意义。

参考文献：

[1]Bushman W. Etiology, epidemiology, and natural history of benign prostatic hyperplasia [J]. Urol Clin North Am,2009, 36(4): 403-415.

[2]Hamid AR, Umbas R, Mochtar CA. Recent role of inflammation in prostate diseases: chemoprevention development opportunity [J]. Acta Med Indones,2011, 43(1): 59-65.

[3]Cheng Y, Li Y, Liu D, et al. miR-137effects on gastric carcinogenesis are mediated by targeting Cox-2-activated PI3K/ AKT signaling pathway[J]. FEBS Lett, 2014, 588(17): 3274-3281.

[4]Groeger AL, Cipollina C, Cole MP, et al. Cyclooxygenase -2generates anti -inflammatory mediators from omega -3fatty acids [J]. Nat Chem Biol,2010, 6(6): 433-441.

[5]Chen C. COX-2's new role in inflammation [J]. Nat Chem Biol, 2010, 6(6): 401-402.

[6]Min KJ, Lee JT, Joe EH, et al. An IkappaBalpha phosphorylation inhibitor induces heme oxygenase-1(HO-1) expression through the activation of reactive oxygen species (ROS)-Nrf2-ARE signaling and ROS -PI3K/Akt signaling in an NF -kappaB -independent mechanism [J]. Cell Signal,2011, 23(9): 1505-1513.

[7]Sekhar KR, Rachakonda G, Freeman ML. Cysteine-based regulation of the CUL3adaptor protein Keap1[J]. Toxicol Appl Pharmacol,2010, 244(1): 21-26.

[8]Geismann C, Arlt A, Sebens S, et al. Cytoprotection“gone astray”: Nrf2and its role in cancer [J]. Onco Targets Ther, 2014, 7(26): 1497-1518.

[9]Zhang R, Chae S, Lee JH, et al. The cytoprotective effect of butin against oxidative stress is mediated by the up-regulation of manganese superoxide dismutase expression through a PI3K/ Akt/Nrf2-dependent pathway[J]. J Cell Biochem,2012, 113(6): 1987-1997.

[10]Liu M, Ravula R, Wang Z, et al. Traditional Chinese medicinal formula Si-Wu-Tang prevents oxidative damage by activating Nrf2-mediated detoxifying/antioxidant genes [J]. Cell Biosci, 2014, 4(1): 8.

[11]Thimmulappa RK, Mai KH, Srisuma S, et al. Identification of Nrf2-regulated genes induced by the chemopreventive agent sulforaphane by oligonucleotide microarray[J]. Cancer Res,2002, 62(18): 5196-5203.

[12]Kwak MK, Kensler TW. Targeting NRF2signaling for cancer chemoprevention[J]. Toxicol Appl Pharmacol, 2010, 244(1): 66-76.

[13]van Breemen RB, Sharifi R, Viana M, et al. Antioxidant effects of lycopene in African American men with prostate cancer or benign prostate hyperplasia: a randomized, controlled trial [J]. Cancer Prev Res (Phila),2011, 4(5): 711-718.

[14]Qiu X, Yuan Y, Vaishnav A, et al. Effects of lycopene on protein expression in human primary prostatic epithelial cells [J]. Cancer Prev Res (Phila),2013, 6(5): 419-427.

[15]Nabeyama A, Kurita A, Asano K, et al. xCT deficiency accelerates chemically induced tumorigenesis [J]. Proc Natl Acad Sci U S A,2010, 107(14): 6436-6441.

[16]龙中荣.前列腺增生与慢性前列腺炎的临床关系探讨[J].求医问药(下半月),2012, 10(7): 66.

[17]杨璐,赵凯,张奥,等.良性前列腺增生与前列腺癌之间组织炎症的病理学特征和差异[J].四川大学学报(医学版), 2013, 44(5): 760-763，768.

[18]Bostanci Y, Kazzazi A, Momtahen S, et al. Correlation between benign prostatic hyperplasia and inflammation [J]. Curr Opin Urol,2013, 23(1): 5-10.

[19]Altavilla D, Minutoli L, Polito F, et al. Effects of flavocoxid, a dual inhibitor of COX and 5-lipoxygenase enzymes, on benign prostatic hyperplasia [J]. Br J Pharmacol,2012, 167(1): 95-108.

[20]Di Silverio F, Bosman C, Salvatori M, et al. Combination therapy with rofecoxib and finasteride in the treatment of men with lower urinary tract symptoms (LUTS) and benign prostatic hyperplasia (BPH) [J]. Eur Urol,2005, 47(1): 72-78.

[21]Kullisaar T, Turk S, Punab M, et al. Oxidative stress—cause or consequence of male genital tract disorders?[J]. Prostate, 2012, 72(9): 977-983.

[22]Chen DA, Yang XZ, Zhang PH, et al. [Correlation of IPSS with IL-8and COX-2levels in patients with benign prostatic hyperplasia and prostatitis][J]. Zhonghua Nan Ke Xue,2013, 19(6): 527-530.

[23]Wang C, Du X, Yang R, et al. The prevention and treatment effects of tanshinone IIA on oestrogen/androgen-induced benign prostatic hyperplasia in rats [J]. J Steroid Biochem Mol Biol, 2015, 145(1): 28-37.

[24]Wang L, Zhang C, Guo Y, et al. Blocking of JB6cell transformation by tanshinone IIA: epigenetic reactivation of Nrf2antioxidative stress pathway [J]. AAPS J,2014, 16(6): 1214-1225.

[25]Ledda A, Belcaro G, Dugall M, et al. Meriva(R), a lecithinized curcumin delivery system, in the control of benign prostatic hyperplasia: a pilot, product evaluation registry study [J]. Panminerva Med,2012, 54(1Suppl 4): 17-22.

[26]Cao J, Chen Z, Zhu Y, et al. Huangqi-Honghua combination and its main components ameliorate cerebral infarction with Qi deficiency and blood stasis syndrome by antioxidant action in rats [J]. J Ethnopharmacol,2014, 155(2): 1053-1060.

[27]Du CY, Choi RC, Dong TT, et al. Yu Ping Feng San, an ancient Chinese herbal decoction, regulates the expression of inducible nitric oxide synthase and cyclooxygenase -2and the activity of intestinal alkaline phosphatase in cultures [J]. PLoS One, 2014, 9(6): e100382.

[28]汤佩佩.益母草总生物碱与黄芪总皂苷配比组分对前列腺增生动物模型的干预研究[D].郑州:河南中医学院, 2013:73.

[29]李龙骧.黄芪桂枝五物汤临床新用[J].吉林中医药,2007, 27(11): 45.

[30]Torkko KC, Wilson RS, Smith EE, et al. Prostate Biopsy Markers of Inflammation are Associated with Risk of Clinical Progression of Benign Prostatic Hyperplasia: Findings from the MTOPS Study [J]. J Urol, 2015, 194(2):454-461.

[31]韩平，周青.前列腺炎动物实验的研究进展[J].湖南中医药大学学报，2015，33（11）：104-107.

[32]谢璠,李光明.良性前列腺增生症的药物治疗[J].临床合理用药杂志,2013, 6(7): 79.

[33]冯爱民.不同治疗方法良性前列腺增生术后护理的疗效对比[J].数理医药学杂志,2014, 27(3): 339-340.

（本文编辑匡静之）

〔通讯作者〕*樊新荣，男，副教授，硕士研究生导师，E-mail：fxr1973@126.com。

〔作者简介〕全丹妮，女，硕士研究生，助教，研究方向：中医治未病与亚健康调治研究。

〔基金项目〕国家自然科学基金（81373708，81202985）。

〔收稿日期〕2015－04－27

〔中图分类号〕R277.5

〔文献标识码〕A

〔文章编号〕

doi:10.3969/j.issn.1674－070X.2015.11.019