G蛋白β3亚基基因多态性与功能性消化不良和肠易激综合征关系的研究进展

周尾梅　张红杰

南京医科大学第一附属医院　江苏省人民医院消化内科(210029)

G蛋白β3亚基基因多态性与功能性消化不良和肠易激综合征关系的研究进展

周尾梅*张红杰#

南京医科大学第一附属医院江苏省人民医院消化内科(210029)

Irritable Bowel Syndrome

功能性胃肠病(functional gastrointestinal disorders, FGIDs)是临床常见消化系统疾病，人群患病率约为20%，就诊者占消化科门诊量的60%~70%。罗马Ⅲ将FGIDs定义为以消化系统症状为临床表现，且生化、影像、内镜等检查未发现器质性疾病或不能以器质性疾病解释的一组胃肠道疾病[1]，临床上以功能性消化不良(functional dyspepsia, FD)和肠易激综合征(irritable bowel syndrome, IBS)最为常见。FGIDs的病因和发病机制尚不完全清楚，目前认为主要与胃肠动力异常、内脏高敏感等有关。G蛋白是一类重要的细胞内信号转导分子，在多种神经递质、肽类激素和趋化因子受体介导的信号转导途径中起信号传递作用，可介导多种与胃肠动力、内脏感觉相关的细胞内反应，在FGIDs的发病中具有重要意义。研究发现G蛋白β3亚基( G-protein β3 subunit, GNβ3)基因多态性与G蛋白功能改变密切相关，是与FGIDs易感性相关的候选基因之一[2-3]，本文就GNβ3基因多态性与FD和IBS关系的研究进展作一综述。

一、GNβ3及其生物学特性

G蛋白即GTP结合蛋白，是一种含鸟苷酸的蛋白质，由α、β、γ三个亚基组成，在细胞内信号转导途径中起重要作用。G蛋白偶联的信号转导系统由G蛋白偶联受体、G蛋白和效应器分子三部分组成。当受体特异性激活剂存在时，活化的受体激活特异的G蛋白，催化α亚基结合的GDP转变为GTP，使α亚基的构象发生改变，与βγ亚基的亲和力降低，G蛋白三聚体解离为Gα(GTP)和Gβγ，Gβγ通过直接调控下游效应器分子，将信号传递至细胞质和细胞核。

在天然状态下，G蛋白β与γ亚基以非共价键紧密结合形成二聚体，编码β3亚基的GNβ3基因位于染色体12p13，长约7.5 kb，由11个外显子和10个内含子组成，编码蛋白区涉及其中9个外显子。整个基因序列中存在多个多态性位点，包括A-350G、A657T、G814A、C825T、C1429T等，其中关于C825T的研究报道最多。GNβ3 C825T单核苷酸多态性(SNP)位于外显子10，可产生3种可能的基因型，即CC、CT和TT，对GNβ3基因的选择性剪接产生不同影响，825T等位基因携带者产生删除41个氨基酸的剪接变体Gβ3s，而纯合子CC基因型只产生极少量Gβ3s[4]。早期研究认为Gβ3s与Gα、Gγ亚基结合后，G蛋白过度活化、信号转导功能增强，引起H+-Na+交换、Ca2+流动等离子转运活性增强性质的改变，导致胃肠动力障碍、内脏高敏感、自主神经功能紊乱以及精神心理异常等，与多种人类疾病相关；而新近研究指出Gβ3s不能与Gα或Gγ亚基形成复合物，且该剪接变体并不稳定，不能准确定位于质膜并激活各种Gβγ效应器分子，Gβ3 C825T多态性的致病效应可能与Gβ3功能下调有关[5]。

二、GNβ3基因多态性与FD

FD是一种临床上表现为餐后饱胀不适、早饱、上腹疼痛和烧灼感等症状的FGIDs，在罗马Ⅲ标准中分为餐后不适综合征(postprandial distress syndrome, PDS)和上腹痛综合征(epigastric pain syndrome, EPS)[1]。关于GNβ3基因多态性与FD易感性之间的关系，在各国或不同种族人群中开展的研究结果并不一致[3]。

日本一项针对FD易感基因多态性的研究[6]显示，GNβ3 825CC基因型与不伴胃食管反流症状且存在胃排空障碍的PDS显著相关；与CT和TT基因型相比，携带CC基因型的FD患者更易产生饥饿感。早期德国一项研究[7]结果与之相似，该研究发现在德国人群中，与TC和TT基因型相比，CC基因型与不明原因的上腹部症状(即FD)相关，相关性主要体现在动力障碍样症状患者中。然而早期对美国社区人群的研究[8]发现，与进食无关的消化不良与纯合子825T和C等位基因均相关，与进食有关的消化不良则与两者均无关。

早期日本一项研究[9]将不明原因的消化不良患者(排除胃食管反流以及消化性溃疡、肿瘤等器质性疾病)根据症状分为上腹痛、上腹不适、早饱、餐后不适、烧心等9类或分为幽门螺杆菌(Hp)阳性和阴性组，分析显示纯合子825T等位基因与消化不良症状之间无明显相关性，但可增加Hp阴性者的消化不良发生风险。其后日本一项大样本研究[10]显示，与CT/CC基因型相比，纯合子825T等位基因可增加对EPS样症状的易感性，但与PDS样症状无关。新近韩国一项研究[11]亦显示825T等位基因与FD显著相关。

GNβ3 C825T多态性影响FD发病风险的可能机制为：①C825T多态性可能通过改变与之相关的肾上腺素受体以及其他信号转导而损伤抗伤害性疼痛通路，引起FD样症状[7]；②与CC基因型相比，825T等位基因携带者的细胞对抗原刺激的免疫应答显著增强，淋巴细胞更易为趋化因子所趋化，CD4+T细胞计数增多[12]，从而引起黏膜炎症；③825T等位基因为抑郁症易感因素[13-14]，而精神心理异常与FGIDs密切相关。

然而新近韩国Hwang等[15]的研究发现C825T多态性与FD之间无明显相关性，与其他候选FD易感性相关SNPs(SLC6A4 5-HTTLPR、TRPV1 945G>C、ADRA2A-1291C>G、CCK-1R内含子779T>C)之间亦不存在相互作用。最近一项纳入8项关于C825T多态性与FD关系、含2 706例受试者的meta分析显示，在显性遗传模型下，CC基因型与FD之间无明显相关性，然而在加性遗传模型下，两者显著相关；敏感性分析发现C825T多态性仅增加韩国人群的FD发病风险，与日本、欧洲、美国人群的FD发病均无关[16]。另有研究报道，亚洲人携带825T等位基因的频率(42%~53%)高于高加索人(27%~42%)[11]。因此，各研究间C825T多态性与FD关系的差异可能与种族遗传背景不同和环境因素有关。

三、GNβ3基因多态性与IBS

GNβ3 C825T多态性与IBS发病亦有关。根据罗马Ⅲ，IBS分为便秘型(IBS-C)、腹泻型(IBS-D)、混合型(IBS-M)和未定型四类[1]。韩国一项研究[17]显示，C825T基因型和等位基因频率在IBS患者与健康对照者间无明显差异，但较之IBS-D和健康对照者，825T等位基因与IBS-C有更强的相关性；推测825T等位基因能增强G蛋白信号转导功能，促进P物质、降钙素、胆囊收缩素等表达，导致内脏高敏感，从而引发IBS样症状。另一项韩国研究[18]显示，尽管IBS患者与对照者间的C825T多态性无明显差异，但与TT基因型相比，CC基因型倾向于与IBS-D有关，但该研究样本量有限，不足以提示基因多态性与疾病易感性之间的关系，C825T多态性与韩国人群IBS发病的关系尚需大规模临床研究以及循证医学证据支持。Markoutsaki等[19]对希腊人群的研究显示，IBS患者与健康对照者间的825TT基因型和T等位基因频率均有显著差异，但C825T多态性与各IBS临床症状均无明 显相关性。Saito等[20]对澳大利亚人群的研究亦显示C825T多态性与IBS无关，但825T等位基因与胃肠道感染史间的相互作用能增加IBS发病风险，证实遗传与环境危险因素的相互作用参与了IBS的发病。

四、GNβ3基因多态性与儿童FD和IBS

儿童FGIDs患病率同样较高，就诊者分别占儿科和儿童消化科门诊量的5%~10%和25%，然而针对GNβ3 C825T多态性与儿童FGIDs关系的研究尚少。Park等[21]以4~18岁韩国FD和IBS患者为对象开展的研究显示，CC基因型与FD和IBS-D相关，而TT基因型与IBS-C相关，该研究发现的C825T多态性与IBS的关系与前文中两项源自韩国成人的研究结果大致相同[17-18]。迄今尚未见源自其他国家的C825T多态性与儿童FGIDs关系的研究报道。

五、GNβ3基因多态性与伴精神心理异常FGIDs的药物治疗疗效

近年来，抗抑郁药已逐渐成为FGIDs的临床治疗选择之一，对患者的精神心理和胃肠道症状均有改善作用。国外研究[13]发现GNβ3 825T等位基因不仅与抑郁症的发病风险有关，还是患者对抗抑郁治疗产生应答的预测因素，TT基因型携带者的疗效明显优于CC和TC基因型携带者。国内肖红等[14]的研究得出类似结论，并发现TT基因型携带者抗抑郁药显效更快。未来需开展相关临床研究，证实C825T多态性与伴精神心理异常的FGIDs患者药物治疗疗效间的关系。

六、结语和展望

综上所述，GNβ3 C825T多态性可能与FD和IBS的发病风险相关，各研究结果的不一致性可能与种族遗传背景、环境因素以及不同研究采用的遗传模型、样本量不同有关。此外，FGIDs是由多基因共同作用引起的多基因病，每个基因都可能是微效基因，甚至很多SNPs位点可能是微效位点，且FGIDs的发病除与遗传因素有关外，尚有更为复杂的环境因素参与其中。未来需开展多中心、大样本临床研究以探讨基因与基因、基因与环境间的相互作用及其可能作用机制，为FGIDs发病机制和临床治疗相关研究提供理论依据。

参考文献

1 Drossman DA. The functional gastrointestinal disorders and the Rome Ⅲ process[J]. Gastroenterology, 2006, 130 (5): 1377-1390.

2 Holtmann G, Talley NJ. Hypothesis driven research and molecular mechanisms in functional dyspepsia: the beginning of a beautiful friendship in research and practice?[J]. Am J Gastroenterol, 2006, 101 (3): 593-595.

3 Oshima T, Toyoshima F, Nakajima S, et al. Genetic factors for functional dyspepsia[J]. J Gastroenterol Hepatol, 2011, 26 Suppl 3: 83-87.

4 Baumgart D, Naber C, Haude M, et al. G protein beta3 subunit 825T allele and enhanced coronary vasoconstriction on alpha(2)-adrenoceptor activation[J]. Circ Res, 1999, 85 (10): 965-969.

5 Sun ZZ, Runne C, Tang XY, et al. The Gβ3 splice variant associated with the C825T gene polymorphism is an unstable and functionally inactive protein[J]. Cell Signal, 2012, 24 (12): 2349-2359.

6 Shimpuku M, Futagami S, Kawagoe T, et al. G-protein β3 subunit 825CC genotype is associated with postprandial distress syndrome with impaired gastric emptying and with the feeling of hunger in Japanese[J]. Neurogastroenterol Motil, 2011, 23 (12): 1073-1080.

7 Holtmann G, Siffert W, Haag S, et al. G-protein beta 3 subunit 825 CC genotype is associated with unexplained (functional) dyspepsia[J]. Gastroenterology, 2004, 126 (4): 971-979.

8 Camilleri CE, Carlson PJ, Camilleri M, et al. A study of candidate genotypes associated with dyspepsia in a U.S. community[J]. Am J Gastroenterol, 2006, 101 (3): 581-592.

9 Tahara T, Arisawa T, Shibata T, et al. Homozygous 825T allele of the GNB3 protein influences the susceptibility of Japanese to dyspepsia[J]. Dig Dis Sci, 2008, 53 (3): 642-646.

10Oshima T, Nakajima S, Yokoyama T, et al. The G-protein beta3 subunit 825 TT genotype is associated with epigastric pain syndrome-like dyspepsia[J]. BMC Med Genet, 2010, 11: 13.

11Chung HA, Lee SY, Lee HJ, et al. G Protein β3 subunit polymorphism and long-term prognosis of functional dyspepsia[J]. Gut Liver, 2014, 8 (3): 271-276.

12Lindemann M, Virchow S, Ramann F, et al. The G protein beta3 subunit 825T allele is a genetic marker for enhanced T cell response[J]. FEBS Lett, 2001, 495 (1-2): 82-86.

13Zill P, Baghai TC, Zwanzger P, et al. Evidence for an association between a G-protein beta3-gene variant with depression and response to antidepressant treatment[J]. Neuroreport, 2000, 11 (9): 1893-1897.

14肖红，姚辉，郭苏皖，等. Gβ3基因C825T多态性与抗抑郁药的临床疗效[J]. 中国临床药学杂志, 2003, 12 (2): 65-68.

15Hwang SW, Kim N, Jung HK, et al. The association of SLC6A4 5-HTTLPR and TRPV1 945G>C with functional dyspepsia in Korea[J]. J Gastroenterol Hepatol, 2014, 29 (10): 1770-1777.

16Dai F, Liu Y, Shi H, et al. Association of genetic variants in GNβ3 with functional dyspepsia: a meta-analysis[J]. Dig Dis Sci, 2014, 59 (8): 1823-1830.

17Lee HJ, Lee SY, Choi JE, et al. G protein beta3 subunit, interleukin-10, and tumor necrosis factor-alpha gene polymorphisms in Koreans with irritable bowel syndrome[J]. Neurogastroenterol Motil, 2010, 22 (7): 758-763.

18Park HY, Jahng JH, Lee YJ, et al. Serotonin transporter gene and G-protein beta3 C825T gene polymorphism in patients with functional dyspepsia and irritable bowel syndrome[J]. Korean J Gastrointest Motil, 2009, 15 (1): 58-64.

19Markoutsaki T, Karantanos T, Gazouli M, et al. Serotonin transporter and G protein beta 3 subunit gene polymorphisms in Greeks with irritable bowel syndrome[J]. Dig Dis Sci, 2011, 56 (11): 3276-3280.

20Saito YA, Larson JJ, Atkinson EJ, et al. The role of 5-HTT LPR and GNβ3 825C>T polymorphisms and gene-environment interactions in irritable bowel syndrome (IBS)[J]. Dig Dis Sci, 2012, 57 (10): 2650-2657.

21Park CS, Uhm JH. Polymorphisms of the serotonin transporter gene and G-protein β3 subunit gene in Korean children with irritable bowel syndrome and functional dyspepsia[J]. Gut Liver, 2012, 6 (2): 223-228.

(2014-08-14收稿；2014-10-12修回)

摘要功能性胃肠病(FGIDs)是一组临床常见消化系统疾病，其病因和发病机制尚不完全清楚，目前认为主要与胃肠动力异常、内脏高敏感等有关。G蛋白是一类细胞内信号转导分子，可介导多种与胃肠动力、内脏感觉相关的细胞内反应，在FGIDs的发病中具有重要意义。研究发现G蛋白β3亚基(GNβ3)基因是与FGIDs易感性相关的候选基因之一，本文对GNβ3基因多态性与功能性消化不良和肠易激综合征关系的研究进展作一综述。

关键词GTP结合蛋白质β亚单位；多态性，单核苷酸；功能性消化不良；肠易激综合征

Association of G-Protein β3 Subunit Polymorphism with Functional Dyspepsia and Irritable Bowel SyndromeZHOUWeimei,ZHANGHongjie.DepartmentofGastroenterology,theFirstAffiliatedHospitalofNanjingMedicalUniversity,JiangsuProvinceHospital,Nanjing(210029)

Correspondence to: ZHANG Hongjie, Email: hjzhang06@163.com

AbstractFunctional gastrointestinal disorders (FGIDs) is a group of commonly seen gastrointestinal symptoms with uncertain etiology and pathogenic mechanism, and a link between FGIDs and gastrointestinal dysmotility and visceral hypersensitivity was established. G-Protein is an intracellular signal transduction molecule that mediates various cellular responses related to gastrointestinal motility and visceral perception, and might play an important role in the pathogenesis of FGIDs. Studies showed that G-protein β3 subunit (GNβ3) gene is one of the candidate genes for susceptibility of FGIDs. In this article, progress in study on GNβ3 polymorphism and its association with functional dyspepsia and irritable bowel syndrome was reviewed.

Key wordsGTP-Binding Protein beta Subunits;Polymorphism, Single Nucleotide;Functional Dyspepsia;

通信作者#本文，Email: hjzhang06@163.com

DOI:*Email: weimeizhou04@126.com