肠道菌群失衡与肠易激综合征

章菲菲

摘 要 肠易激综合征（irritable bowel syndrome， IBS）是一种常见的功能性胃肠道疾病，其发病机制目前尚不完全清楚，但有越来越多的证据表明IBS可能与肠道菌群谱的改变有关。本文就IBS患者存在的结肠菌群失衡、小肠细菌过度生长及它们可能的致病机制，以及干预肠道菌群失衡等的治疗手段作一综述。

关键词 肠易激综合征 肠道菌群失衡 低度黏膜炎症反应

中图分类号：R574.4 文献标识码：A 文章编号：1006-1533（2016）19-0003-06

Irritable bowel syndrome and gut microbiota dysbiosis

ZHANG Feifei*

（Department of Gastroenterology， Shanghai Armed Police Corps Hospital， Shanghai 201103， China）

ABSTRACT Irritable bowel syndrome （IBS） is one the most common diseases with functional dyspepsia while the mechanism of its pathogenesis is still obscure. However， more and more evidences have demonstrated that IBS may be closely associated with the alteration of the gut microbiota. This review discusses gut microbiota dysbiosis in colon， small intestinal bacterial overgrowth and the possible mechanisms of their pathogenesis as well as the treatment methods for gut microbiota modulation.

KEY WORDS irritable bowel syndrome； gut microbiota dysbiosis； low grade mucosal inflammation

肠易激综合征（irritable bowel syndrome， IBS）是一种常见的功能性胃肠道疾病，主要临床表现为腹痛、腹胀和排便习惯改变，全球人口患病率为3% ～ 25%[1]，亚洲国家为4% ～ 10%[2]。IBS对患者的生活质量和经济均有较大影响。目前，IBS的发病机制尚不完全清楚，但普遍认为其系内脏敏感性提高、肠道运动功能障碍、遗传或环境因素、心理因素和脑—肠轴功能失调所致[1，3]，危险因素包括年轻女性、急性胃肠道感染（如弯曲杆菌或沙门菌感染）和精神因素[1，4-5]。近年来随着对肠道菌群研究的深入，已有越来越多的证据表明IBS可能与肠道菌群谱的改变存在密切的关联。

人类肠道是一个庞大而又复杂的微生态环境，含有细菌、真菌、病毒、原虫等多种微生物，所含微生物的数量约占人体所有微生物总数的80%且以细菌为主，故肠道中的微生物被统称为肠道菌群。健康成人肠道中的细菌总数为1×1014个，是人体组织细胞总数的10倍，由约30属500种细菌定植组成，包括需氧菌、兼性厌氧菌和厌氧菌，但以厌氧菌为主，仅双歧杆菌和类杆菌就已占肠道细菌总数的90%以上，致病菌主要是为数极少的梭杆菌和葡萄球菌。健康人肠道中不同部位的菌群数量呈稳定状态，但各解剖部位间的差异较大：十二指肠和空肠相对无菌；远端回肠中革兰阴性菌的数量较多；结肠中的细菌数量最多，主要菌种为拟杆菌、真杆菌、双歧杆菌和厌氧的革兰阳性球菌，其中专性厌氧菌的数量占比超过98%。肠道菌群中的细菌按照一定的比例组合，相互拮抗、相互协同，呈生态平衡状态。

1 IBS患者存在肠道菌群失衡现象

1.1 结肠菌群失衡

Sonnenburg等[6]指出，肠道菌群和宿主的健康状况有密切的关联。随着年龄增长，机体受到饮食、药物和精神压力等因素影响时，肠道菌群在细菌的种类、数量、比例、定位和生物独特性方面会发生改变，敏感肠道菌受到抑制，而未被抑制的肠道菌则快速繁殖，菌群正常的生理性组合被转化至病理性组合，出现肠道菌群失衡。IBS患者结肠菌群的数量、种类与健康者相比有明显的变化，其中双歧杆菌和乳杆菌数量明显减少[7]。不过，不同亚型的IBS患者的结肠菌群谱变化也有差异：腹泻型IBS患者的双歧杆菌和乳杆菌数量明显减少；便秘型IBS患者的双歧杆菌和乳杆菌数量的减少程度不如腹泻型IBS患者，但拟杆菌数量明显增加；交替型IBS患者的肠杆菌数量明显增加，但乳杆菌数量明显减少[8]。

1.2 小肠细菌过度生长（small intestinal bacterial overgrowth， SIBO）

SIBO可能对IBS起着致病作用，其是指远端肠道中的菌群因各种原因易位进入小肠，主要临床表现为营养吸收不良、腹泻、腹胀和小肠动力异常等。通常，以空肠液细菌培养菌落数>1×105 CFU/ml作为SIBO诊断的金标准[9]，但这是一种侵入性的检测方法。近年来，随着乳果糖氢呼气试验（lactulose hydrogen breath test， LHBT）和葡萄糖氢呼气试验（glucose hydrogen breath test， GHBT）等非侵入性检测方法在SIBO诊断中的应用，大量研究已显示IBS患者的SIBO发生率较高[10-15]，而根治SIBO后IBS的症状部分缓解，提示两者间有一定的关联。

由于检测方法不同，判断标准亦不统一，各研究报告的IBS患者的SIBO发生率差异较大。通过上消化道吸出液的细菌培养发现，IBS患者的SIBO阳性率为4% ～ 78%，而健康对照者的阳性率为1% ～ 40%[9-15]。Lupascu等[16]观察到，IBS患者的GHBT阳性率为31%（20/65），而健康对照者的阳性率仅为4%（4/102）。Pimentel等[17]对111例IBS患者进行了LHBT检测，结果显示SIBO阳性率为84%，而健康对照者的阳性率仅为20%。不同亚型IBS患者的SIBO发生率可能存在差异，其中腹泻型IBS患者的SIBO发生率高于便秘型IBS患者[10-11]。但也有相反结论的研究报告[18]。此外，不同的结肠菌群谱可能与不同亚型的IBS相关。Majewski等[19]对204例IBS患者进行了GHBT检测，结果显示阳性率为46%，其中检出甲烷的便秘型IBS患者比例高于腹泻型IBS患者（分别为58%和28%），检出氢的腹泻型IBS患者比例高于便秘型IBS患者（分别为71%和42%）。这些结果提示，产甲烷细菌可能更易导致便秘型IBS，产氢细菌则更易导致腹泻型IBS。白介素-1受体拮抗剂基因的多态性也与IBS的SIBO相关。在IBS患者中，存在SIBO者的肠黏膜白介素-1α和白介素-1β水平高于无SIBO者，其中白介素-1β水平升高的IBS患者的临床表现主要为腹胀和粪便松散（Bristol粪便分型6型）[20]。

IBS与SIBO间很可能存在着关联，目前的争议在于当检测证实存在SIBO后患者是否还应被诊断为IBS，毕竟IBS的现行诊断标准是基于临床症状而建立的。

2 肠道菌群失衡诱发IBS的机制

2.1 增加肠道中的气体量

腹胀是IBS的一种常见症状，一项亚洲研究显示IBS患者的腹胀发生率高达83%[21]，发生机制可能与气体在肠道中的量增加、分布异常和肠道对胀满敏感性提高相关。在正常饮食状况下，肠道中存在淀粉、乳糖等底物，它们会在肠道细菌的作用下发酵，产生氢、甲烷等气体，但SIBO的存在可导致气体生成过多并在肠道中蓄积，导致腹胀、胃肠胀气和管腔扩张过度，甚至可能引起腹部疼痛[10]。

2.2 诱发肠黏膜免疫反应和炎症反应

IBS患者的肠道菌群组成及其代谢物的改变可诱发肠黏膜免疫反应和炎症反应[22]。胃肠炎患者使用抗生素治疗后的肠道菌群谱会发生变化，约10%的IBS患者的症状是自感染性胃肠炎后开始的[23]，这表明IBS患者的肠黏膜免疫反应和炎症反应与肠道菌群谱的变化相关。在对IBS患者和动物模型的研究中经常发现他们的肠道中存在慢性低度黏膜炎症反应[24]，后者即使在最低限度且仅局限于肠黏膜时也会扰乱胃肠运动、激活内脏感觉系统而参与IBS（尤其是感染后IBS）的发病。因此，应重视肠道菌群失衡诱发的肠黏膜屏障障碍和低度黏膜炎症反应在IBS发病中的作用[25]。

肠道菌群对肠道和全身免疫系统的发育及功能调节起着至关重要的作用。但在IBS患者中，肠道免疫系统与肠道菌群间的相互作用是失调的。正常情况下，肠道菌群通过配识、配体被肠黏膜免疫细胞上的受体接受。研究发现，IBS患者结肠黏膜上的受体表达量增加[26]，而黏膜免疫反应增强后可最终导致黏膜炎症反应。许多有关IBS的研究发现，这种黏膜炎症反应由固有免疫和肠道适应性免疫失调引起。IBS患者结肠上的活化肥大细胞数增加，此与IBS患者、尤其是腹泻型IBS患者的症状密切相关[27]。IBS患者肠黏膜中的促炎和抗炎细胞因子如α-肿瘤坏死因子（tumour necrosis factor-α， TNF-α）、白介素-10、白介素-6和γ-干扰素的水平也有变化。此外，IBS患者外周血中的促炎细胞因子白介素-6、白介素-1β和TNF-α的水平较健康对照者高，但它们的变化幅度在不同亚型IBS患者中亦有所不同[28]。目前认为，IBS患者的肠黏膜炎症反应和免疫反应可能导致黏膜通透性提高，由此引起肠道运动和感觉异常而加剧IBS的症状。不过，肠黏膜免疫反应和肠道菌群间的关联目前还不十分明确，需进行进一步的研究。

2.3 损伤肠黏膜屏障

肠黏膜屏障由机械屏障、免疫屏障、化学屏障和生物屏障组成。IBS患者肠道菌群谱的改变可激活肠黏膜免疫反应和炎症反应，从而提高肠黏膜的通透性和削弱黏膜上皮屏障功能。

IBS患者肠道上皮屏障功能的变化包括黏膜通透性提高、黏蛋白20（mucin 20）基因和前列腺素调节的黏蛋白样蛋白1（prostate androgen-regulated mucin-like protein 1）等特殊蛋白的表达增加、粪便排泄物中抗菌蛋白β-防御素-2量增加[29]。腹泻型IBS患者的小肠黏膜通透性提高与紧密连接蛋白-1的表达和分布相关，IBS患者的结肠黏膜紧密连接蛋白-1表达水平较健康对照者低[30]。结肠的肥大细胞浸润及通透性提高与IBS症状的严重程度相关。一般来说，肠黏膜通透性提高与肠道上皮细胞的细菌相关蛋白酶及其受体的活性程度相关。

SIBO患者肠道中的碳水化合物经细菌发酵后可能会产生有毒物质，从而损害小肠和结肠的黏膜。活组织检查研究显示，SIBO患者的小肠黏膜和隐窝变薄、上皮内淋巴细胞增生，这些可能会导致肠道渗透压负荷升高，由此引起腹泻，而前文已提及SIBO常见于腹泻型IBS患者。

肠道细菌也可使肠道中的结合胆汁酸脱去甘氨酸等结合物，导致游离胆汁酸产生过多，而游离胆汁酸可刺激肠道分泌水，进而造成腹泻。此外，游离胆汁酸对肠黏膜有毒性，可导致黏膜炎症反应和促炎性细胞因子的释放，目前已知SIBO与白介素-8水平升高相关[31]。

2.4 影响肠道感觉运动，导致脑—肠轴异常

肠道菌群可影响肠道的神经元结构、神经递质释放以及感觉运动和分泌功能。动物研究数据显示，肠道菌群的代谢物对肠黏膜感觉神经末梢有直接作用，并对肠道上皮屏障功能有间接影响，可激活肠黏膜免疫细胞，导致肠神经敏感性提高[32]。将健康者的粪便菌群移植给无菌小鼠，可增强小鼠的结肠运动功能、缩短胃肠转运时间[33]。肠道菌群的代谢物会影响肠道的感觉运动功能，细菌趋化肽如甲酰甲硫氨酰-亮氨酰-苯丙氨酸等可刺激肠神经系统和传入神经，内毒素（细菌脂多糖）则可能影响肠道的能动性。结肠菌群的代谢物甲烷可延缓肠道的运输功能，硫化氢可抑制肠道平滑肌收缩。SIBO患者的小肠细菌可产生短链脂肪酸如丁酸、乙酸和丙酸的盐，继而导致肠黏膜增加释放5-羟色胺，而5-羟色胺可提高结肠收缩频率及幅度，由此加速肠道蠕动和转运。与此相反，由于YY肽、神经降压素和胰高血糖素样肽-1在回肠的释放，短链脂肪酸将导致近端小肠的蠕动减慢。肠道菌群的其他代谢物，如胆汁酸的代谢物和γ-氨基丁酸受体的配体等，对胃肠道的运动也有抑制作用[34]。因此，肠道菌群谱的改变可能导致肠道运动的改变，进而出现IBS样症状。肠道菌群谱的改变亦可能影响内脏感觉运动功能，但肠道菌群谱同样受到胃肠道转运过程加速或减慢的影响[35]。

肠神经系统还可与中枢神经系统发生相互作用，在对方受到刺激时自身呈高反应性。促肾上腺皮质激素释放因子（corticotropin-releasing factor， CRF）和5-羟色胺是影响脑—肠轴的两种重要生物活性物质。肠道感染后产生的细胞因子以及细菌内毒素均能影响下丘脑CRF神经元，激活下丘脑—垂体—肾上腺轴，通过释放儿茶酚胺影响胃肠道的运动和分泌。5-羟色胺既可通过肠神经系统影响肠道的运动和分泌、传递肠道疼痛信号，又可作为中枢神经系统递质而在控制情绪方面起到重要的作用[36]。IBS患者常伴有焦虑、抑郁等精神状态异常现象，这可能与5-羟色胺能同时影响肠神经系统和中枢神经系统相关。

3 针对肠道菌群失衡的IBS治疗手段

3.1 饮食

饮食可影响肠道菌群组成及代谢物，被认为是重塑肠道菌群平衡的主要决定因素[37]。约有60%的IBS患者主诉饮食是疾病症状的诱发因素，某些富含发酵性低聚糖、双糖和难以被消化的碳水化合物多元醇的食物可诱发部分IBS患者的症状[38]。但IBS是一种多因素引起的异质性疾病，对其患者肠道菌群的饮食调节可能只是诸多治疗手段之一，不一定适用于所有的IBS患者[39]。

3.2 益生菌、益生元

肠道菌群失衡包括菌群所含细菌占比失衡和某些益生菌缺失两种情况。对前者，仅需保证益生菌生长、繁殖所需的营养供给（如给予益生元）即可使肠道菌群重新达到平衡；对后者，则应补充缺失的益生菌以重新建立肠道菌群的平衡。不过，在使用益生菌治疗IBS方面，迄今尚未见有大样本量的临床研究。一项荟萃分析结果显示，益生菌治疗可减轻IBS患者的腹痛[40]，但对其他症状的改善作用则因数据太少、无法进行统计学分析而难以确定。

3.3 抗菌药物

因IBS与SIBO关联密切，因此有研究者提出可使用抗菌药物治疗IBS[41]。利福昔明（rafaximin）是非吸收性的利福霉素衍生物，临床研究证实其对IBS症状有缓解作用。Pistiki等[42]研究发现，自117例存在SIBO的IBS患者的十二指肠液中分离出170种需氧菌，利福昔明对SIBO相关的小肠细菌具有抗菌作用。动物实验显示，利福昔明能改变回肠菌群组成、抑制肠黏膜炎症反应、预防慢性心理应激诱发的内脏感觉过敏[43]。利福昔明能显著改善IBS症状，是治疗IBS有效且安全的抗菌药物[44-45]。

3.4 粪菌移植（fecal microbiota transplantation）

粪菌移植是指将供者的粪便细菌移入患者肠道内，以重建其肠道微生态系统，促进有益菌生长、抑制或杀灭致病菌，从而达到治疗目的。粪菌移植是治疗难辨梭状芽孢杆菌感染的一种既有效又安全的方法。Pinn等[46]应用粪菌移植法治疗13例难治性IBS患者，结果显示70%患者的症状缓解。尽管如此，粪菌移植法对IBS的疗效仍有待大样本量临床研究的证实。

3.5 噬菌体

噬菌体是专以细菌为宿主的病毒，因此噬菌体被视为一种“捕食”细菌的生物。噬菌体在大自然中普遍存在，能控制细菌的数量。正因为这一特点，它们对肠道菌群能产生调节作用。但有关肠道噬菌体作用的研究直到最近才进一步展开。有研究显示，克罗恩病和溃疡性结肠炎患者肠道中的噬菌体数量增多，使得肠道细菌的多样性降低[46]。目前，有关噬菌体与宿主间的相互作用还不清楚，噬菌体疗法也仅处于试验阶段。

4 结语

IBS是一种常见的功能性胃肠道疾病，越来越多的证据显示肠道菌群与IBS间存在密切的关联。随着肠道细菌研究手段的不断进步，人们对肠道菌群在机体健康中发挥的作用将有更深入的认识，从而有望发现新的方法来治疗IBS。

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