杨婕琳 赵东强
河北北方学院附属第一医院消化科1(075000) 河北医科大学第二医院消化科2
消化系统恶性肿瘤与氧化应激关系的研究进展
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河北北方学院附属第一医院消化科1(075000)河北医科大学第二医院消化科2
Stomach Neoplasms
消化系统疾病是全球范围的常见病,其中消化系统恶性肿瘤已成为严重威胁人类健康的一类疾病。研究表明诸多消化系统恶性肿瘤的发生、发展与氧化应激密切相关。 近年来,消化系统恶性肿瘤与氧化应激的关系以及通过抗氧化抑制肿瘤发生、发展已成为研究热点。本文就消化系统恶性肿瘤与氧化应激关系的研究进展作一综述。
氧化应激是指机体内氧化与抗氧化作用失衡,最终导致细胞和组织损伤。活性氧(reactive oxygen species, ROS)是一类具有高度化学反应活性的含氧基团,是外源性氧化剂或细胞内有氧代谢过程中产生的高生物活性含氧化合物的总称,主要包括氧自由基(oxygen-derived free radicals, OFR)、超氧阴离子自由基(O2-)、羟自由基(·OH)、烷过氧化自由基、脂过氧化自由基、过氧化氢(H2O2)等[1]。由于机体存在酶性和非酶性两大类抗氧化防御系统,如超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-PX)、巯基蛋白、β-胡萝卜素、维生素C、 谷胱甘肽、褪黑素等,共同维持细胞氧化还原稳态,因此正常生理情况下,ROS含量很少,并不引起机体病理改变。然而当机体受到内外环境刺激后,氧化还原稳态失衡,导致ROS浓度升高,过多的ROS能激活核因子E2相关因子2(Nrf2)、核因子-κB(NF-κB)、促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)等,从而调节诸多氧化物质和抗氧化物质相关基因的表达[2-3]。蛋白质和DNA亦是ROS的攻击目标。ROS能造成蛋白质结构突变或丧失生物活性,改变细胞代谢途径,引起脂质过氧化,产生炎性介质(白三烯、前列腺素等)活化炎症反应,增加黏膜通透性,并进一步加强吞噬细胞活性,产生更多ROS。过量ROS能诱导线粒体内的细胞色素C通过线粒体外膜孔蛋白(电位依赖型阴离子通道)释放增加,导致呼吸电子传递链阻断,ATP 合成解耦联,诱导细胞凋亡,损伤机体组织。大量 ROS 持续产生会进一步引起 DNA 损伤,致使DNA链断裂、位点突变、双链畸变、原癌基因与抑癌基因突变,导致信号转导和基因表达持久性变化,引起癌症等疾病[1,4-6]。研究[7-8]显示DNA损伤亦可诱导ROS产生,且在细胞死亡过程中发挥重要作用,可能与ROS调节抑癌基因p53活性相关。由此可见,ROS可引起DNA损伤,而DNA损伤亦可诱导ROS产生,氧化应激与DNA损伤间存在密切联系。
消化系统恶性肿瘤在我国的发病率较高,严重危害人类健康,其形成与慢性炎症反应、心理应激、不良饮食习惯等有关,这些因素均可刺激机体过氧化,产生大量ROS产物。此外,癌基因激活、肿瘤细胞高代谢状态、肿瘤患者机体免疫降低等均会进一步促进ROS产生,从而导致机体处于较高的氧化应激水平[8]。ROS通过脂质过氧化等方式作用于机体,破坏DNA结构,改变生物酶活性,影响细胞膜功能,参与癌变的启动和发展,对机体造成严重损伤。
1. 食管癌:研究[9-11]表明,在食管癌发生过程中,氧化应激与体细胞突变和肿瘤细胞增殖相关,高水平ROS是DNA损伤的诱变因素。Kubo等[12]对食管癌研究发现,氧化应激可导致食管细胞DNA损伤,并干扰DNA修复系统。8-羟基脱氧鸟苷(8-OHdG)是DNA氧化损伤的修饰产物之一,目前已成为DNA氧化损伤最常用的生物标记物。Diakowska 等[13]检测8-OHdG和抗氧化剂水平在健康人、食管鳞状细胞癌术前和术后患者血清中的浓度,发现8-OHdG在食管癌患者中的表达较健康人明显升高,且治疗期间亦呈持续高表达,抗氧化剂水平在食管癌患者中的表达较健康人明显减低,但手术治疗后,其表达较术前升高,说明食管癌的发生、发展与氧化应激密切相关,血清8-OHdG水平和总抗氧化状态可能有助于监测食管癌的治疗疗效。
2. 胃癌:胃癌是消化系统常见恶性肿瘤之一。邹小农等[14]的研究显示,2003~2007年中国胃癌发病率为33.14/10万,世界人口标化率为23.09/10万,居恶性肿瘤第2位,男性高于女性,不同年龄和地区的胃癌发病和死亡水平差异较大。研究表明,氧化应激状态失衡参与了胃癌的发生、发展。涂宏蕾等[15]测定胃癌患者和健康志愿者血浆中腺苷脱氨酶(ADA)、GSH-PX、SOD、晚期蛋白氧化产物(AOPP)、硫氧还蛋白(Trx)的表达水平,以及胃癌组织和癌周正常组织中Trx mRNA的表达水平,发现胃癌组血浆ADA、AOPP表达水平显著高于对照组,而GSH-PX表达水平显著低于对照组,SOD在两组间无明显差异;胃癌组血浆Trx表达水平显著高于对照组,且与远处转移相关,胃癌与癌周组织Trx mRNA水平差异有统计学意义,推断胃癌患者存在过高的氧化应激水平,Trx表达升高与肿瘤远处转移有关。林艳等[16]检测胃腺癌患者和健康对照者血浆CAT、SOD、丙二醛(MDA)表达水平,以及胃腺癌组织和正常组织中抑癌基因PTEN和FOXO3a的表达水平,发现胃腺癌组CAT、SOD表达低于对照组,MDA表达高于对照组;胃癌组织PTEN和FOXO3a表达低于正常组织,PTEN与CAT、SOD表达呈正相关,与MDA表达呈负相关,提示胃腺癌患者存在过高的氧化应激水平以及过低的抗氧化水平,机体抗氧化能力降低可降低抑癌基因PTEN、FOXO3a的表达。
3. 结直肠癌:结直肠癌在我国的发病率日益升高,氧化应激可在诱导细胞因子合成和激发过程中造成结肠受损和癌变[17]。王伟等[18]的研究指出,H2O2模拟的氧化应激可促进结肠癌细胞生长和浸润,在结肠肿瘤的发展中具有促进作用,H2O2促进血管内皮生长因子(VEGF)表达增加是其作用机制之一。Zhang等[19]的研究发现,ROS诱导的氧化应激抑制了抑癌基因CDX1的表达,此可能与结直肠癌进展相关。张焱等[8]采用黄嘌呤氧化酶法检测胃肠道肿瘤患者血清O2-和MDA水平,发现两者含量明显高于正常组,提示代谢产生过多的OFR可使机体发生脂质过氧化损伤,此可能是胃肠道肿瘤的发生机制之一。
4. 胰腺癌:胰腺癌是恶性程度较高的消化系统肿瘤,其早期诊断率低、进展迅速、对化疗不敏感、根治性切除率仅为15%~20%,5年生存率仅为6%,严重影响人类健康。关于胰腺癌的发病机制,至今尚未完全明确。研究[20-21]显示,机体氧化还原状态失衡、ROS产生过量、细胞氧化损伤等均可导致基因突变,诱发胰腺癌产生。此外,持续的炎症反应亦可诱发胰腺导管上皮细胞恶性转化,引起胰腺细胞发育不良,最终导致癌变[22]。Hu等[23]的研究表明,ROS可导致胰腺上皮细胞骨架破坏,并活化NF-κB,诱发胰腺癌。上述研究结果证实氧化应激与胰腺癌的发生、发展密切相关。
5. 肝癌:生物体内能量代谢产生的ROS参与了某些生理活性物质的调控和炎症反应过程,然而过量的ROS易使生物体发生氧化应激,造成细胞、组织损伤。近年研究[24]显示,肝脏疾病的发生与组织氧化损伤有关。过量的ROS作用于肝细胞,使细胞膜通透性和流动性丧失,亚细胞器结构发生变性和坏死,线粒体功能异常,ATP耗竭,信号转导分子被激活,造成肝细胞坏死以及肝组织炎症,由此产生的大量炎性介质以及细胞因子再作用于肝细胞,进一步加重肝损伤[25]。研究[26-28]指出,肝细胞癌的发生与肝脏长期在氧化应激为主的微环境中发生代谢紊乱、炎症反应持续等因素密切相关,其中线粒体功能失调、代谢通量改变、氧化应激产生和消除、Ca2+信号转导、细胞凋亡等,均在此过程中发挥重要作用。
综上所述,氧化应激参与了诸多消化系统恶性肿瘤的发病过程,相关因子的改变在消化系统恶性肿瘤的发生、发展中具有一定的预测和评估作用,抗氧化应激有望成为消化系统肿瘤的治疗靶点。随着相关研究的不断深入,有望为更多疾病的预防、早期诊断以及治疗开辟新方向。
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(2014-07-31收稿;2014-10-13修回)
摘要消化系统恶性肿瘤是全世界范围的常见病,严重威胁人类健康。研究表明诸多消化系统恶性肿瘤的发生、发展与氧化应激密切相关。氧化应激相关因子的改变在消化系统恶性肿瘤的发生、发展中具有一定的预测和评估作用,抗氧化应激有望成为消化系统肿瘤的治疗靶点。本文就消化系统恶性肿瘤与氧化应激关系的研究进展作一综述。
关键词消化系统肿瘤;氧化性应激;活性氧;食管肿瘤;胃肿瘤
Advances in Study on Relationship between Digestive System Neoplasms and Oxidative StressYANGJielin1,ZHAODongqiang2.1DepartmentofGastroenterology,theFirstAffiliatedHospitalofHebeiNorthUniversity,Zhangjiakou,HebeiProvince(075000);2DepartmentofGastroenterology,theSecondHospitalofHebeiMedicalUniversity,Shijiazhuang
Correspondence to: ZHAO Dongqiang, Email: hbzdq1998@163.com
AbstractDigestive system neoplasms are common worldwide, which severely affect people’s health. Studies have shown that the pathogenic process of many digestive system neoplasms are closely related to oxidative stress. Changes of oxidative stress related factors might be used for predicting and evaluating the pathogenic process of digestive system neoplasms. Anti-oxidant stress might serve as a target for digestive system neoplasms therapy. This article reviewed the advances in study on relationship between digestive system neoplasms and oxidative stress.
Key wordsDigestive System Neoplasms;Oxidative Stress;Reactive Oxygen Species;Esophageal Neoplasms;
通信作者#本文,Email: hbzdq1998@163.com
DOI:*本课题由河北省教育厅重点课题(ZD2013103)资助