肠道微生物在人类疾病中的作用

廖博雅　王莎莎　张军东# 　于鸿晶,3#

华东理工大学药学院1(200237)　上海信谊药厂有限公司2　 上海交通大学药学院3

肠道微生物在人类疾病中的作用

廖博雅1王莎莎2张军东2#于鸿晶2,3#

华东理工大学药学院1(200237)上海信谊药厂有限公司2上海交通大学药学院3

刚出生的婴儿肠道内是无菌的，出生后细菌迅速从口和肛门进入人体，2 h后便可在肠道内检测到肠球菌、链球菌和葡萄球菌等需氧菌的植入，随着生活习惯以及饮食的不同，肠道菌群会随之改变。

肠道菌群的种类随其驻扎的肠道位置不同而不同。按细菌生长方式分为需氧、兼性厌氧和厌氧菌。按来源分为常驻菌和过路菌，前者在肠道内保持稳定定植，后者通过食物摄入经由胃肠道，常驻菌是过路菌无法定植的主要原因[1]。

肠道内不同种类菌群的空间分布亦不相同。总体而言，人体肠道菌群在肠腔中分为三层，即深层、中层和表层。深层细菌主要由与黏膜表面和黏膜上皮细胞紧密粘连的细菌，如乳杆菌、双歧杆菌等组成，该菌群称为膜菌群；粪杆菌、消化链球菌、韦荣球菌和优杆菌等厌氧菌组成了中层细菌；表层细菌为可游动细菌，亦称腔菌群，主要由大肠杆菌、肠球菌等需氧和兼性厌氧菌组成[2]。

一、肠道菌群的作用

肠道菌群对人体的健康、代谢、免疫防御、营养吸收以及抑制癌症发挥了巨大的作用。肠道除行使新陈代谢功能外，其在宿主免疫功能中起有非常重要的作用。人体正常菌群不但可促使免疫器官成熟、促进免疫细胞分化，同时还可刺激宿主产生免疫和清除功能，如抗体表达、T细胞分化和增强巨噬细胞功能等。同时，肠道菌群对于人体微生物的合成亦有重要作用。人体内维生素K主要由肠道内大肠杆菌合成，由于抗菌药物的非选择性杀菌特点，可导致肠道内大肠杆菌数量下降，造成该类维生素缺乏。肠道细菌的另一重要作用是参与物质的代谢以及营养物质的吸收。肠道细菌能产生多种酶，参与营养物质的代谢合成，对人体正常功能的运转至关重要。人体肠道内双歧杆菌具有降低细菌酶的活性，减少致癌物形成、活化和滞留的作用，并能促进淋巴细胞增殖，增强巨噬细胞的吞噬作用，分解亚硝酸等致癌物质。

二、肠道菌群与疾病

1. 免疫缺陷所致肠病：人类免疫球蛋白缺陷病被认为与肠道功能紊乱同时存在。超过50%患有不同种类常见变异型免疫缺陷病(common variable immunodeficiency, CVID)的患者中可出现肠道紊乱症状，如腹泻、腹痛、脂质、糖类吸收障碍以及脂肪粪[3-6]，导致体质指数紊乱。在艾滋病导致的二级CVID患者中也发现了相同的症状[7]。通过观察早期艾滋病患者肠道菌群变化，发现与肠道功能密切相关的有益菌群双歧杆菌和乳酸菌等微生物数量减少[8]。

对人类CVID临床症状的研究表明，新陈代谢、肠道菌群与免疫系统三者间有关联。有研究表明，体内肠病研究模型宜选择缺少B淋巴细胞的小鼠(BcKO)[9]，可为免疫缺陷所致肠道疾病机制的研究提供可靠的模型。小鼠患病的程度轻于人类，肠道形态无显著变化。由于小鼠体内缺少明显的病原体侵入(与CVID患者相类似)，说明共生微生物是导致其免疫功能下降和免疫球蛋白A(IgA)分泌减少的最合理解释。同时，关于两种因素的研究(利用无菌小鼠研究微生物作用和利用IgA缺失小鼠研究IgA的作用)均已证实缺少IgA对微生物的调控是导致脂肪吸收障碍的原因。由于BcKO小鼠与艾滋病患者肠道内基因表达的高度相似性[9]，此动物模型亦可用于基因表达研究和测试人类新治疗靶标的临床前研究。

2. 腹腔疾病：腹腔疾病患者的症状主要为腹泻和炎症性肠道疾病，如炎症性肠病、肠易激综合征等。腹腔疾病患者与CVID患者的症状相同，但可通过患者体内血浆细胞渗透物加以区分。该病通常由基因与环境因素共同决定，研究表明，与无肠道炎症症状的腹腔疾病患者相比，具有肠道炎症症状的腹腔疾病患者的肠道微生物组成不同，双歧杆菌等有益菌的多样性显著减低[10-11]，表明肠道细菌在易感人群炎症性肠道疾病中起主要作用。已有研究表明，双歧杆菌通过抑制炎症表达和影响麦糠分解形成的多种不同麦醇溶蛋白多肽干扰炎症形成[12-13]。

尽管缺少成熟的腹腔疾病小鼠模型，但目前研究结果已足够说明微生物在炎症表达中的作用。在对具有易感位点的动物模型研究中，动物喂饲麦醇溶蛋白后人白细胞抗原(HLA)-DQ8出现明显的免疫应答，并改变了乙酰胆碱的分泌和神经肌元应答，但这种应答并未导致肠道疾病。然而，在HLA-DQ8表达的NOD小鼠中可观察到肠病发生[14]。尽管尚不清楚双歧杆菌数量是否减少，但通过对此模型的观察已能说明双歧杆菌对肠道的保护作用。

3. 环境导致的肠病：环境因素也会导致体重减轻和吸收紊乱的症状，如旅行者腹泻、热带口炎性腹泻等。发展中国家约有178万儿童感染环境腹泻或热带口炎性腹泻，导致患者体重减轻和发育不良。但对70%患病儿童的营养治疗均以失败告终[15]，表明营养不良并非是体重偏低和发育不良的惟一原因，而是营养不良和微生物等因素的复杂作用导致了慢性肠病的发生。微生物是多种“旅行者腹泻”的发病因素，通过对患有这类疾病的旅行者的观察发现，其症状会随着水、食物和环境的改善而消失[16]。

人体自身营养状况下降也会导致肠道中微生物数量和种类改变，如神经性厌食症患者肠道中的产甲烷细菌数量增加[17]。环境肠病患者感染后肠道发生损伤，表现为小肠绒毛缩短、酶吸收量下降和肠道渗透物及其渗透能力增加，从而导致肠道对营养物质的吸收减少，产生营养不良症状，并对肠道菌群造成影响[16]。

目前认为环境肠病的病因可能包括营养不良、慢性细菌感染以及排泄物污染导致寄生于结直肠中的细菌迁移进入小肠。采用营养不良导致的肠道疾病模型，给予断奶小鼠喂饲模仿巴西东北部的等热量饮食，6周后观察到小鼠肠道切片中肠绒毛长度变短、肠壁渗透力增加以及肠道上皮细胞的凋亡[18]，但这些变化的机制尚不清楚。采用模拟环境肠病模型，将健康人以及营养不良儿童肠道中的微生物移植到无菌动物上，结果显示营养不良儿童的微生物使动物体重降低[19]，为微生物的作用提供了可靠支持。

4. 肠道细菌相关的代谢疾病和肥胖：世界卫生组织估计全世界约有15亿成年人和4 200万儿童超重或肥胖[20]。

除营养过剩和遗传因素外，肠道本身在肥胖和代谢紊乱中扮演了重要角色，如通过手术疏通十二指肠甚至是空肠的一部分来限制食物的摄入和吸收，从而治疗肥胖。十二指肠疏通术可使患者体重降低、血脂下降，对胰岛素的敏感性提高[21-22]。与腹腔镜结扎(缩小胃体积)患者相比，十二指肠疏通术患者的体重减轻和代谢提高更明显。经历肥胖手术的患者在体重减轻前代谢指标就可有明显提高，包括体内脂质水平降低、机体对胰岛素敏感性的增加等[21,23]。经历手术者的体重明显低于腹腔镜缩胃手术患者，表明包括微生物在内的肠道功能对肥胖和代谢具有重要调节作用[22,24]。

人体对抗菌药物的反应使科学家认为肠道微生物在代谢和肥胖中起关键作用。使用抗菌药物治疗的婴儿均伴有体重增加[25]。

三、展望

临床和实验研究均证实肠上皮细胞、免疫系统和肠道微生物之间的平衡关系与肠道功能的正常行使密切相关。首先，需区分是何种微生物影响了宿主状态或因特定微生物功能变化导致了疾病。其次，为何某些宿主的表现型能通过移植微生物进入新宿主后重新表达，而另一些却不能，即什么导致了微生物自身可持续性的改变以及怎样改变不同基因型宿主的表现型。最后，人类肠道疾病的动物模型有多种，但关键在于能否将小鼠模型研究应用于人体。

在临床研究中，肠道微生物的分析将为患者提供诊断并对疾病作出预测。此外，由于肠道微生物对健康的重要性，在治疗感染时应选择性使用抗菌药物，从而避免药物对肠道微生物的破坏。目前亦有研究表明，免疫与微生物之间并非始终关联，免疫、代谢和肠道微生物之间的平衡对于人体健康以及疾病的治疗干预具有重要作用。

参考文献

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24Stefater MA, Wilson-Pérez HE, Chambers AP, et al. All bariatric surgeries are not created equal: insights from mechanistic comparisons[J]. Endocr Rev, 2012, 33 (4): 595-622.

25Trasande L, Blustein J, Liu M, et al. Infant antibiotic exposures and early-life body mass[J]. Int J Obes (Lond), 2013, 37 (1): 16-23.

(2014-05-16收稿；2014-07-01修回)

摘要人类肠道中栖息着上百种微生物，行使着消化、营养、免疫、共生等重要生理功能，大量研究表明肠道微生物对肠道功能具有重要影响。利用系统生物学方法可从整体上研究人体肠道系统，确认肠道微生物与免疫、代谢之间的关联。本文就肠道微生物与人类疾病间的相互作用，包括免疫缺陷相关疾病、腹腔疾病、环境性肠病、肠道细菌相关的代谢疾病和肥胖，以及致病机制和研究模型作一综述。

关键词免疫；肠道微生物；代谢；肠疾病

Role of Gut Microbiota in Human DiseasesLIAOBoya1,WANGShasha2,ZHANGJundong2,YUHongjing2,3.1EastChinaUniversityofScienceandTechnologySchoolofPharmacy,Shanghai(200237);2ShanghaiSINEPharmaceuticalLaboratoriesCo.,Ltd.,Shanghai;3ShanghaiJiaoTongUniversitySchoolofPharmacy,Shanghai

Co-correspondence to: ZHANG Jundong, Email: zhangjd534@163.com; YU Hongjing, Email: yuhongjing1985@163.com

AbstractHundreds of microbial species live in human gut and host different physiologic functions, such as digestion, nutrition, immunity, and coexistence. Numerous studies have shown that gut microbiota plays an important role in gut function. Systematic biologic methods provide essential tools for studying the gut system as a whole and identifying the key interaction between gut microbiota, immunity, and metabolism. This article reviewed the interaction, mechanism, and models of study between gut microbiota and human diseases including immunodeficiency-associated disease, celiac disease, environmental enteropathy, gut microbiota-associated metabolic disease and obesity.

Key wordsImmunity;Gut Microbiota;Metabolism;Intestinal Diseases

通信作者#本文共同，张军东，Email: zhangjd534@163.com；于鸿晶，Email: yuhongjing1985@163.com

DOI:*本课题由上海市科委产学研医合作项目(11DZ1920904)资助