三阴性乳腺癌中nm23-H1及P53与VEGF的研究进展

江　飞,周　芳,李　彬,孙少林

(开封市妇产医院， 河南 开封 475000)

三阴性乳腺癌中nm23-H1及P53与VEGF的研究进展

江飞,周芳,李彬,孙少林

(开封市妇产医院， 河南 开封 475000)

摘要：目的探讨年轻女性中抑癌基因与癌基因如nm23-H1、P53、VEGF在三阴性乳腺癌的生成、转移及复发的作用。方法通过资料查阅详细阐述nm23-H1、P53、VEGF的结构及信号转导通路与恶性肿瘤的关系。结果三阴性乳腺癌发生、发展以及预后与nm23-H1、P53、VEGF的结构及信号通路有一定的相关性。结论nm23-H1、P53、VEGF可能是治疗三阴性乳腺癌的靶点和方向。

关键词：nm23-H1；P53；VEGF； 三阴性乳腺癌

乳腺癌已成为危害全世界妇女健康的恶性肿瘤之一，乳腺癌是一种高度异质性和生物学特性，多样化的恶性肿瘤细胞。全世界每年有100万女性患者被确诊为乳腺癌。在我国乳腺恶性肿瘤同样是威胁广大女性生命的主要恶性肿瘤之一。乳腺癌患者中大约近1/3死于癌灶的转移及复发。有资料提及2000年上海市乳腺癌发病率达28.8/10万，北京市达35.1/10万[1]。2000年美国斯坦福大学Perou和sorlie等[2-4]通过基因芯片的成熟的运用把乳腺癌分子分型为4型LuminalA(ER或PR+ Her2- KI67<14%)、LuminalB(ER或PR+/-Her2+ KI67>14%)、Hre2过表达性、Basal-like(ER PR Her2均-)。三阴性乳腺癌(triple negative breast cancer TNBC)提示(estrogen receptor ER)、(progesterone receptor PR)、(humanepidermal growth factor receptor-2 Her2)均为阴性，三阴性乳腺癌(TNBC)的特点是雌激素受体(ER)、孕激素受体缺失(PR)，以及人类表皮生长因子受体-2(HER2)[5]。TNBC约占所有乳腺癌亚型的15%，是乳腺癌的一种特殊亚型[6]。目前，只有传统的化疗方案是唯一的手术后的治疗手段[7]。三阴性乳腺癌治疗的难点是在于缺乏特异的靶点，内分泌治疗难以获益，抑制肿瘤血管生成是一个很有前景的治疗策略。

1nm23-H1的结构和功能

nm23基因作为一个肿瘤转移抑制基因在1988年被施泰格等人发现[8]。BevilacquHartsough MT等[9]人，描述人类nm23基因，位于细胞的包膜或胞浆内。被发现在良性和恶性组织中的表达。nm23的一个特点是其可以抑制各种化学活动的活性。nm23能显著的抑制多个转移模型系统[10]。在8个已知的亚型里nm23-H1基因的抗肿瘤转移抑制因子与人类癌症相关，更重要的是，越来越多的工作，明确提出了关键作用nm23-H1具有多种生物学功能，包括转录调控、分化、增殖，最重要的是抑制肿瘤转移。

2nm23-H1与肿瘤的关系

乳腺癌患者主要的死亡原因是转移性疾病和其治疗的并发症。转移抑制基因提供了肿瘤转移分子调控的新见解。在8个已知的亚型里nm23-H1基因的抗肿瘤转移抑制因子与人类癌症相关，更重要的是，越来越多的工作，明确提出了关键作用nm23-H1具有多种生物学功能，包括转录调控、分化、增殖，最重要的是抑制肿瘤转移。转移抑制基因nm23-H1蛋白的超表达虽然对原发肿瘤体积无影响，但能显著减少转移的形成[11]。在体外，nm23-H1一个特点是它的运动对多种趋化因子的抑制，在多模型系统里nm23-H1基因超表达转染显著抑制肿瘤转移[12]。一项临床动物实验提示提取nm23-H1沉淀蛋白注入患恶性肿瘤载体的小鼠体内形成nm23-H1超表达，10周后观察小鼠内脏肝、肺转移病灶数目显著减少，因此得出的结论nm23-H1超表达的能动性和转移抑制基因的典型特征基因[13]。

虽然nm23-H1对于乳腺患者的年龄、病灶的大小、组织学分级、TNM分期无明显的关联性，但是国外很多研究证实nm23-H1转移抑制基因抗体对于乳腺恶性肿瘤引起的转移病灶呈压制作用，所以nm23-H1可以作为一个预测原发病灶远处转移的一个检测手段，同时也是治疗恶性肿瘤病灶远处转移的一个靶点。

3P53的结构和功能

P53基因是一个抑癌蛋白质，被称为“守护的基因组”，P53肿瘤抑制基因存在于17p，编码一个393个氨基酸的核磷酸化蛋白。位于细胞的细胞核内,因其诱导衰老的能力，细胞周期逮捕，或细胞凋亡时，细胞暴露于各种形式的能力，包括DNA损伤。因此，功能性P53的损失，这使得细胞无法进行细胞凋亡或衰老，有助于肿瘤的形成。事实上P53基因突变与预后不良相关在许多人类肿瘤，包括乳腺癌。

在正常乳腺组织中P53的表达很低或者无法衡量的，人们普遍认为在正常组织中P53蛋白存在于如此之低，这些数量是不容易被免疫化学技术所发现的，因此，P53蛋白在正常乳腺上皮细胞的积累是一个极不寻常的发现，因为异常稳定的P53蛋白只与恶性肿瘤和DNA损伤有关[14]

4P53与肿瘤的关系

P53突变在间叶细胞过渡过程中发挥作用，通过抑制上皮标记如钙黏蛋白[15]，P53高表达及Ki67高表达和组织学评分相关，而肿瘤直径越大和VEGF(血管内皮生长因子)、EGFR(表皮生长因子)及Ⅱ型拓扑异构酶相关[16]。 P53基因已被描述为在乳腺癌里最易突变的基因，约有30%的肿瘤都会有P53突变[17]。有很多研究显示，P53基因突变和乳腺癌预后差有密切的相关性[18]，肿瘤的显微研究表明，P53突变可以使导管原位癌(DCIS)发展到浸润性乳腺癌，频率增加从低级别的DCIS 10%发展到30%~40%高级别的DCIS。P53的表达与Ki67、肿瘤直径大小、高组织学级别及VEGF有很大的关联性。在肿瘤中P53蛋白表达丢失，导致细胞无法进行细胞凋亡或衰老，有助于肿瘤的形成。除了影响细胞凋亡和细胞衰老，P53的损失已被证明影响细胞运动的一种方式，可以促进肿瘤的侵袭和转移潜能。P53基因突变通常存在与组织学级别比较高的乳腺恶性肿瘤里面，这往往提示这一类患者预后不良，有远处转移的迹象。研究显示P53的表达被证明与肿瘤分级、核异型性、间质增生、有丝分裂率、间质核的多形性和浸润性肿瘤边缘相关。P53基因突变是在许多肿瘤中常见的发生与肿瘤进展相关，化疗耐药，预后差。P53的突变或表达可以积极影响肿瘤细胞的转移潜力，了解P53损失和突变的机制对了解促进肿瘤转移肿瘤的生物学发展至关重要,这是一个治疗靶点的研究方向。

5结语

三阴性乳腺癌(TNBC)是乳腺癌(BC)的一种亚型，它被定义为雌激素受体(ER)，孕激素受体(PR)和人表皮生长因子受体(HER2)均为阴性。它的起源和发展似乎是难以捉摸的，由于其3~5年的局部复发率以及内脏转移率高，预后差，生存期短，对TNBC的研究还需要很多研究去探索，本文通过采取对nm23-H1、P53、VEGF的结构及信号通路与肿瘤的关系，来阐述与三阴性乳腺癌发生、发展以及预后有一定的相关性，也预测上述三者可能是治疗三阴性乳腺癌的靶点和方向。

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[责任编辑李麦产]

The research about the relation between triple negative breast cancer and nm23-H1 and P53 and VEGF

JIANG Fei, ZHOU Fang, LI Bin, SUN Shaolin

(WomenandInfantsHospitalofKaifeng,Kaifeng,Henan475000,China)

Abstract:ObjectiveExplore the relationship between young women’s tumor suppressor gene and oncogene like nm23-H1, P53, VEGF in the generation, transfer and relapse of Triple Negative Breast Cancer (TNBC). MethodsElaboration of the relationship between the structure and signal transduction pathway of nm23-H1, P53, VEGF and malignant tumor. ResultsThe generation, development and prognosis of Triple Negative Breast Cancer have certain relevance to the structure and signal transduction pathway of nm23-H1, P53, VEGF. Conclusion It may be predicted that the aforementioned three would be the therapeutic target and direction in curing Triple Negative Breast Cancer.

Key words:nm23-H1; P53; VEGF; triple negative breast cancer

作者简介：江飞(1975-)，男，河南开封市人，硕士，主治医师，从事乳腺外科疾病的诊治工作。

基金项目：开封市科技攻关项目(140124)。

收稿日期：2015-06-02

文章编号：1672-7606(2015)03-0226-03

中图分类号：R711

文献标识码：A