肠道益生菌联合奥曲肽预防肝硬化胃食管静脉曲张初次出血的临床研究

刘　岩，冯艳霞，王汉伟

(河北省磁县医院，河北 磁县 056500)

肠道益生菌联合奥曲肽预防肝硬化胃食管静脉曲张初次出血的临床研究

刘岩，冯艳霞，王汉伟

(河北省磁县医院，河北 磁县 056500)

目的探讨肠道益生菌联合奥曲肽预防肝硬化伴胃食管静脉曲张初次出血的效果。方法选择肝硬化合并静脉曲张患者136例，按抽签法分为观察组(n=68)和对照组(n=68)。对照组采用常规治疗加用奥曲肽治疗。观察组在对照组基础上联用肠道益生菌治疗，比较2组患者治疗前后血内毒素(LPS)、内皮素(ET)、肿瘤坏死因子(TNF-α)及一氧化氮(NO)变化和随访12个月期间出血率及病死率。结果治疗后观察组患者血清LPS、ET、TNF-α、NO及血流动力学指标CO、CI、PVF、EVD均明显低于对照组(P均<0.05)。观察组随访12个月期间出血率明显低于对照组(P<0.05)。结论联合奥曲肽、肠道益生菌制剂较单一使用奥曲肽，能更有效地改善胃肠道菌群失调或移位，减少LPS的产生，从而改善门脉高压及体循环紊乱状态，最终实现预防或减少肝硬化伴静脉曲张患者发生破裂出血的目的。

肠道益生菌制剂；奥曲肽；肝硬化；胃食管静脉曲张出血

肝硬化门脉高压常伴高动力循环，以外周血管阻力降低，心排血量、血容量和组织血灌注增加为主要表现。高动力循环的发生机制目前尚不明确，有研究报道，其发生可能与肝硬化患者门体分流和肝脏清除能力下降、细菌易位、内毒素血症导致过多内源性血管扩张物质产生有关。肠源性内毒素血症可诱发或加重门脉高压，引起胃食管静脉受损，最终导致胃食管静脉曲张甚至破裂出血[1]。近年来，肠道益生菌用于慢性肝病治疗取得了较好的效果，但有关其预防肝硬化胃食管静脉曲张出血(gastro esophageal variceal bleeding,GVB)的报道较少。本研究采用肠道益生菌联合奥曲肽治疗肝硬化食管胃静脉曲张患者，观察患者血清相关细胞因子及血流动力学的改变，以探讨两者联用在预防GVB的应用价值。现报道如下。

1　临床资料

1.1一般资料收集2010年1月—2013年6月我院收治的肝硬化伴胃食管静脉曲张患者136例，均符合《病毒性肝炎防治方案》中的诊断标准[2]，均经内镜检查确诊胃食管静脉曲张，无出血征象。排除标准：合并严重心脑、肺等脏器功能不全及肝癌的患者；非肝脏疾病引起的慢性腹泻患者；最近半个月应用影响胃肠动力的药物如乳果糖、抗生素等者。按抽签法将所有患者分为观察组和对照组。观察组68例，其中男43例，女25例；年龄23～70(54.7±7.0)岁；Child-Pugh分级：A级15例，B级37例，C级16例；病毒性肝炎肝硬化46例，隐源性肝硬化10例，酒精性肝硬化12例。对照组68例，其中男41例，女27例； 年龄22～69(54.0±6.9)岁；Child-Pugh分级：A级13例，B级38例，C级17例；病毒性肝炎肝硬化44例，隐源性肝硬化9例，酒精性肝硬化15例。2组年龄、性别等情况比较差异无统计学意义(P均>0.05)，符合均衡性原则。

1.2治疗方法所有患者均给予常规治疗(保肝、降门脉高压、输血等)，同时给予奥曲肽治疗，首剂量为100 μg，静脉推注，之后25 μg/h持续静滴，连续3～5 d。观察组在对照组基础上，加用肠道益生菌制剂治疗，肠道益生菌(规格210 mg/粒，含活菌5×107CFU/g,上海信谊药业有限公司生产)口服，2粒/次，3次/d，持续28 d。

1.3观察指标比较2组治疗前、治疗14 d时患者血内毒素(lipopolysaccharide，LPS)、内皮素(endothelin，ET)、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor-α，TNF-α)及一氧化氮(NO)水平及患者心排血量(cardiac output,CO)、心脏指数(cardiac index，CI)、门静脉血流量(portal vein flow,PVF)及食管曲张静脉的变化(esophageal varices diversification,EVD)。血清LPS采用改良鲎试验法测定。鲎试剂盒及LPS标准品为厦门鲎试剂实验厂产品,采用723分光光度计(南京精密科学仪器有限公司产品)545 nm进行比色。血清ET采用放射免疫法测定，试剂盒购自上海酶联生物科技有限公司。血清TNF-α、NO水平采用酶联免疫吸附(ELISA法)法测定,试剂盒购均自青岛瑞德生物有限公司，均严格按试剂盒说明书操作。CO、CI、PVF及 EVD采用彩色多普勒超声诊断仪(西门子Versa Plus)测定，探头频率3.5～4.0 MHz。

1.4随访和终点记录所有患者随访12个月，每3个月随访1次，随访内容包括临床检查及有无呕血、黑便症状。

2　结　　果

2.12组治疗前、治疗14 d时血清LPS、ET、TNF-α、NO比较治疗14 d时2组患者血清LPS、ET、TNF-α、NO水平均无明显改善，且观察组患者血清LPS、ET、TNF-α、NO水平均明显低于对照组(P均<0.05)。见表1。

表1　2组治疗前后血清LPS、ET、TNF-α、NO比较

注:①与对照组比较，P<0.05。

2.22组治疗前、治疗14 d时CO、CI、PVF、EVD比较治疗14 d时，2组患者血清CO、CI、PVF、EVD均明显改善；观察组患者CO、CI、PVF、EVD均明显低于对照组(P均<0.05)。见表2。

表2　2组治疗前后CO、CI、PVF、EVD比较

注:①与对照组比较，P<0.05。

2.32组随访期间初次出血率随访期间对照组脱失2例，观察组脱失1例。在12个月随访期间，对照组出血17例，发生率为26%(17/66)；死亡7例，其中5例与出血有关，1例死于肝肾综合征，1例死于肝性脑病,病死率为11%(7/66)。观察组出血8例，发生率为12%(8/67)；死亡6例，其中3例与出血有关；2例死于肝肾综合征，1例死于肝性脑病,病死率为9%(6/67)。2组患者出血发生率比较差异有统计学意义(2=4.159，P=0.04)，病死率比较差异无统计学意义(2=0.103，P=0.75)。

3　讨　　论

肝硬化患者由于门静脉高压引起体循环紊乱，致使肠道菌群失调或移位，由革兰阴性菌细胞产生的LPS进入体循环内，引起肠源性LPS血症，LPS血症除直接损害肝细胞外，还可刺激单核巨噬系统释放系列细胞因子，如ET、TNF-α及NO，这些因子参与了肝硬化静脉曲张的病理过程[1]。ET主要作用于血管平滑肌细胞，属于一种强收缩血管活性物质，对肝血管具有强烈收缩和增殖作用。据研究报道，ET可促进血管平滑肌细胞增殖，使血管内膜增生肥厚[3]。肝硬化门脉高压所致的LPS血症损害了内皮细胞结构与功能，引起ET水平的增加，血管收缩引起微循环障碍，进而导致血管缺血性损害，加速静脉曲张的进展甚至破裂出血。TNF-α既可介导肝细胞坏死，也可引起门静脉压升高。NO是一种血管内皮细胞舒张因子，具有较强的扩张血管平滑肌的作用，其作为细胞传导信使参与了生理机能的调节过程[4]。TNF-α通过激活一氧化氮合酶(iNOS)，诱导NO的合成与分泌，从而导致血NO水平的增高。

本研究结果显示，观察组与对照组患者于治疗后，血清LPS、ET、TNF-α、NO水平较治疗前均明显降低，说明奥曲肽无论单用或联合其他药物均可有效改善肝硬化患者血LPS血症及其产生的级联反应状态。近年来，许多研究表明，奥曲肽具有细胞保护、抑制炎症反应作用[5]。另有实验证实，奥曲肽可减少腹腔巨噬细胞产生TNF-α，且可抑制NO的生成[6]。郭帅等[7]研究指出,奥曲肽可增强肝脾内皮系统的活性，减少LPS释放，从而减少体循环中的LPS水平。但本研究发现，奥曲肽联合肠道益生菌制剂治疗较单用奥曲肽能更明显的降低患者血LPS、ET、TNF-α、NO水平，说明2种药物联合具有叠加作用。肠道益生菌主要包括双歧杆菌、乳酸杆菌及粪肠球菌，三者均为肠道内主要益生菌，可通过与胃肠黏膜细胞受体结合后迅速增殖，竞争性黏附于胃肠黏膜上皮细胞，阻止致病菌的定植和入侵，从而降低肠道菌群失调或移位至体循环内，一定程度减轻了肠源性LPS血症，降低血ET、TNF-α及NO等细胞因子含量[8]。

本研究结果还显示，观察组患者CO、CI、PVF、EVD改善明显优于对照组，表明奥曲肽联合肠道益生菌治疗的患者因LPS血症及其产生的细胞因子ET、TNF-α、NO改善程度好于单纯使用奥曲肽治疗的患者，因此极大降低了外周血管阻力、门脉高压和内脏高动力循环，患者心功能及静脉曲张程度也得以明显改善，进而有效预防GVD的发生。研究中对2组患者进行12个月的跟踪随访，结果显示观察组的出血率明显降低，病死率差异虽然无明显差异，但也一定程度降低了因出血致死的风险。

综上所述，联合奥曲肽、肠道益生菌较单一使用奥曲肽，能更有效地改善胃肠道菌群失调或移位，减少LPS的产生，降低LPS血症引起的ET、TNF-α、NO水平，从而降低门脉高压及体循环紊乱，最终实现预防或减少肝硬化伴静脉曲张患者发生GVD之目的。

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10.3969/j.issn.1008-8849.2015.03.022

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1008-8849(2015)03-0286-03

2014-02-09