药物基因组学在新药临床试验及个体化用药中的应用

耿春梅，郭瑞臣（山东大学齐鲁医院临床药理学研究所，山东 济南 250012）



药物基因组学在新药临床试验及个体化用药中的应用

耿春梅，郭瑞臣*
（山东大学齐鲁医院临床药理学研究所，山东 济南 250012）

[摘要]药物安全性和有效性评价是药物临床试验和个体化用药的核心，也是药物基因组学研究的主要内容。药物基因组学研究贯穿于药物研发、上市评价和临床应用整个过程， 根据药物代谢酶、转运体、受体相关基因多态性对用药者进行分层分析，评价与药物体内的处置过程、安全性、有效性个体差异的相关性。综述药物基因组学在新药临床试验、个体化用药中的应用研究新进展。

[关键词]药物基因组学；有效性；安全性；临床试验；个体化用药

接受日期：2015-10-15

研究方向：临床药理学；

Tel：0531-82169636；E-mail：grc7636@126.com

Application of Pharmacogenomics in Clinical Trials of New Drugs and Individualized Administration

GENG Chunmei, GUO Ruichen
(Institute of Clinical Pharmacology, Qilu Hospital of Shandong University, Jinan 250012, China)

[Abstract] Evaluation of drug safety and efficacy is the core issue in clinical trials and individualized administration, which is also the main content of pharmacogenomics. Pharmacogenomics is related to the whole process of drug research, evaluation and clinical application, and can be used to evaluate individual differences in drug disposition, efficacy and safety via analyzing gene polymorphisms of metabolic enzymes, transporters and receptors in patient and health subjects. Advances in the application of pharmacogenomics in clinical trials of new drugs and individualized administration were reviewed in this article.

[Key words] pharmacogenomics; efficacy; safety; clinical trials; individualized administration

药物基因组学（pharmacogenomics）研究作为一个崭新的领域，主要研究基因多态性对药物反应的影响，旨在为新药研发、临床试验、注册上市、个体化药物治疗提供科学依据。2002年美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）达成提取临床志愿者的DNA样品用于药物代谢酶基因分型的共识。近年来，美国FDA先后发布了面向制药企业的“药物基因组学数据提交指南（Pharmacogenomic Data Submissions，PDS）”以及“临床药物基因组学：早期临床研究的上市前评价”草案[1]，鼓励制药企业在药物研发到上市的全过程中，关注并开展药物基因组学对药物安全性和有效性影响的研究[2]。本文重点介绍药物基因组学研究的主要内容及其在药物临床试验、个体化用药中的实际应用。

1　药物基因组学

20世纪50年代，Motulsky和Vogel首次提出遗传药理学概念，阐释了药物代谢酶与药物效应之间的关系。随后普萘洛尔的研究证实，药物代谢酶的表型存在种族特异性[3]。1990年美国正式启动了国际人类基因组计划（human genome project，HGP）；1997年药物基因组学的概念被正式提出，并被定义为以药物安全性和有效性为目标，研究影响药物吸收、分布、代谢、排泄等过程的个体相关基因特性，以及基因变异患者对同一药物的不同反应[4]。简言之，药物基因组学旨在研究药物效应的个体差异与基因多态性的关系，根据药物靶点、代谢酶和转运体基因多态性评价药物体内过程、安全性和有效性的个体差异，为制定、修饰、调整药物治疗方案提供依据。

基因多态性最常见的是单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP），即由个别核苷酸的变异（插入、替代或缺失）引起的DNA序列的多态性。SNP仅在一定程度上阐释同一药物、不同个体和群体间药效动力学及药代动力学的差异。而药物基因组学的研究则趋向于基因的甲基化、mircoRNA及拷贝数变异（copy number variation，CNV）等表观遗传水平[5]，研究趋势从单基因变异效应转向多基因变异的综合效应。药物可通过多环节、多途径发挥作用，同样疾病也可通过多途径影响药物的作用，例如CYP2C9和VKORC1基因变异可解释40%患者华法林维持剂量的个体差异，此外，CYP4F2基因和其他疾病因素也会影响华法林剂量的选择[6]。

2　药物基因组学在新药临床试验中的应用

2.1在I期临床试验中的应用

Ⅰ期临床试验是新药研发过程中的首次于人体进行的试验，试验对象为健康志愿者，排除疾病、老年人、儿童及其他变异因素，通过严格的试验方案设计，获得多个剂量（如高、中、低剂量），多种影响因素（如不同肝功能、肾功能、年龄、性别、进食、禁食）下人体对于新药的耐受程度和药代动力学特征。而药物基因组学是产生个体差异的重要因素，代谢酶、转运体的基因突变可引起药代动力学特征的改变（如达峰时间缩短或延迟、峰浓度升高或降低、暴露量增加或减少等）。由于临床前试验可能存在种属差异， Ⅰ期临床试验中多个剂量组的血药浓度-时间曲线数据以及受试者数量有局限性且极可能存在基因突变个体， 因此在Ⅰ期临床试验中，受试者除常规体格检查之外，还应考察基因突变和代谢酶、转运体以及药代动力学特点的关系等。

氯吡格雷为抗血小板畅销药，具有较复杂的药代动力学特征和多变的药物反应[7]，不同CYP2C19 681G>A基因型对氯吡格雷药代动力学的影响程度不同。一项涉及包括11名突变型（681AA+681GA）和9名野生型（681GG）个体共20名中国健康受试者的氯吡格雷药代动力学研究显示，野生型个体的AUC0-36、AUC0-∞及Cmax均低于突变型个体，分别降低了17%、18%和17%，而CL值增加了4.8%；但韩国健康受试者的研究结果则不同[8]。可见，基因突变除存在个体差异，还可能存在种族差异，有限病例可能因存在不同基因型而引起药动学参数的改变或药理效应的失真，此外国内外临床试验研究结果也可能存在种族差异，因此，任何外推或临床试验数据的直接引用，均存在风险。

虽然特殊的交叉试验设计一定程度上可降低药物代谢酶、转运体的基因多态性对生物等效性评价结果的影响，但不应忽视药物代谢酶、转运体的基因多态性所引起的药代动力学参数的较大变异。一项包括14名 ALDH2基因野生型（ALDH2*1/*1）和6名ALDH2基因突变杂合型（ALDH2*1/*2）个体共20名中国健康受试者的5-单硝酸异山梨醇酯药代动力学研究显示，突变型个体与野生型个体相比，t1/2和Tmax分别延长了7.72%（P > 0.05）和1.45%（P > 0.05），Cmax、AUC0-t和AUC0-∞分别增加了4.37%（P > 0.05）、8.37% （P > 0.05）和8.84%（P > 0.05）。提示，不同ALDH2基因型个体的5-单硝酸异山梨醇酯药代动力学存在差异，但由于交叉试验设计，并不影响其生物等效性评价。

可见，Ⅰ期临床试验充分考虑药物代谢酶、转运体、受体基因变异对药物体内处置过程的影响，及早发现可能存在的基因多态性，有助于降低药物开发风险。

2.2在II、III期临床试验中的应用

据欧洲制药工业协会（European Federation of Pharmaceutical Industries and Associations，EFPLA）2006年的统计发现，临床试验成本是新药研发费用的主要组成部分。Ⅰ期临床试验的新化合物（new chemical entity，NCE）约71%可进入Ⅱ期临床试验，约3.4%可进入Ⅲ期临床试验[9]。如果药物代谢酶、转运体、受体的基因多态性已知，且与效应相关，则可对Ⅱ、Ⅲ期临床试验受试者进行基因型分层，避免毒性反应，减少受试者例数，同时节省临床研发成本，缩短药物上市时间。

新型抗糖尿病药曲格列酮，由于可引起转氨酶升高和严重肝毒性而被美国FDA撤市，但对其进一步研究发现，转氨酶升高和严重肝毒性是因GSTM1和GSTT1基因同时沉默所致。因此，受试者中剔除GSTM1和GSTT1基因突变个体，或对接受曲格列酮治疗的糖尿病患者进行基因型分层，可大大降低肝毒性风险，曲格列酮有效且安全[10]。

肿瘤药物的基因组学研究在Ⅱ期临床试验中也得到很好体现[11]。抗肿瘤药物的临床试验具有特殊性。对美国FDA药物新化合物基因组学的资料分析发现，除非基因多态性与药物效应存在特定关系，研究者一般不对患者进行分层分析，但抗肿瘤药物例外[12]。研究者倾向于根据基因多态性对肿瘤患者分层分析；与有效性相比，更倾向基于药物基因多态性对抗肿瘤药物的安全性分层分析。例如，体外和Ⅰ期临床试验研究均证实某药为CYP2D6底物，则Ⅱ期临床试验可对CYP2D6弱代谢的肿瘤患者进行分层设计。Ⅲ期临床试验通常具有足够大的样本量，可为发现和验证药物基因组学遗传标记物、药代动力学及不良反应提供数据支撑。此外，Ⅲ期临床试验可选取潜在获益者，如疗效好、毒性低的特定基因型人群，排除由基因变异而易产生不良反应（无效、毒性大）人群，保证数据的准确性和可靠性以及特定基因型人群的有效性和安全性。同时，由于基于特定基因型人群，使入组病例更趋一致性，病例数也明显少于传统Ⅲ期临床试验。

克唑替尼（crizotinib）的Ⅲ期临床试验，由于已知间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性为高度易感人群，仅完成255名局部晚期ALK阳性非小细胞肺癌（non small cell lung cancer，NSCLC）患者的临床试验，便证实其具有显著疗效，故很快即被美国FDA批准上市[13]。威罗菲尼（vemurafenib）的Ⅲ期临床试验，仅入组132例，但入组病例为携带BRAF-V600E基因的黑色素瘤患者，其总体生存期延长至16个月[14]。此外，基于对某些特定基因突变回顾性分析的Ⅲ期临床试验设计，如抗癌药物帕尼单抗和西曲昔单抗可靶向EGFR受体，KRAS是EGFR受体的下游信号，KRAS基因12号外显子发生突变，则导致EGFR靶向药物的敏感性降低[15-16]，故对EGFR靶向药物的获益人群进行精确定位，可进一步节省时间和研发费用，减少不良反应，扩大获益人群。

可见，Ⅲ期临床试验可通过评价代谢酶、转运体、受体基因多态性与效应（毒性效应和治疗效应）的关系，获得更多基因多态性的循证数据，实施以基因多态性为依据的个体化药物治疗。同时，开发相关的基因检测方法和试剂盒，进行质量评估和相关性评价，有助于确保基因检测的实用性、可行性、准确性和专属性。

2.3在上市后药物再评价中的应用

我国每年因药物不良反应所致医疗费用增加约40亿元、所致住院人数约占总住院人数的5%；美国每年因严重药物不良反应而住院者超过200万人，其中死于不良反应超过10万人[17]。造成这一现象的根本原因是基于标准受试者人群、标准条件下的标准数据所制定的药物剂量方案，虽对于大多数患者有效，在统计学意义上呈正态分布，但难以排除因患者个体差异而引起的两个极端，即无效治疗和毒性治疗。

Ⅳ期临床试验即上市后药物的再评价，旨在进一步评价药物的安全性，发现药物严重毒性和过敏反应，及其易感多发人群。由于早期临床试验的样本量有限，受试者入选标准和排除标准严格，故难以发现罕见的不良反应，如药物严重毒性和过敏反应等。阿巴卡韦可引起超敏反应，药物超敏反应是一种以急性广泛的皮损，伴发热、淋巴结肿大、多脏器受累（肝炎、肾炎、肺炎）、嗜酸粒细胞增多及单核细胞增多等血液学异常为特征的严重全身性药物反应，与遗传背景密切相关[18]，且难以根据化合物结构进行预测，与剂量也无明显关联。约5%人类免疫缺陷病毒患者接受阿巴卡韦治疗后发生免疫介导的严重损伤；对白种人的研究还发现，约48%～61%组织相容性复合物标记的HLA（人类白细胞抗原）-B*57:01基因阳性患者发生阿巴卡韦超敏反应，但未见于HLA-B*57:01阴性患者[19]。一项由9个国家1 956例未曾接受阿巴卡韦治疗的免疫缺陷病毒感染者参与的随机、双盲试验中[20]，试验组用药前接受HLA-B*57:01筛查、剔除阳性患者，对照组用药前不接受HLA-B*57:01筛查、给予阿巴卡韦标准治疗。结果显示，93例患者发生阿巴卡韦超敏反应，其中试验组发生率为3.4%，对照组则为7.8%。提示，HLA-B*57:01基因筛查可明显降低阿巴卡韦超敏反应的发生率。另一项评估美国白人和黑人患者HLA-B*57:01等位基因对阿巴卡韦超敏反应的特异度和敏感度的前瞻性病例对照研究结果显示，不管是白人还是黑人，其HLA-B*57:01基因与阿巴卡韦超敏反应间均存在较强关联性[21]。基于此，美国FDA发布了阿巴卡韦（商品名：Ziagen）安全信息，建议对使用阿巴卡韦的患者进行HLA-B*57:01等位基因筛查，阳性者选用其他药物治疗[22]，并完善了阿巴卡韦的药品说明书，以进一步降低超敏反应的发生率。

由于早期研究理念和技术的局限性，以及基因组学研究的滞后性，许多已上市药物未进行药物基因组学的研究，其安全性和有效性受到质疑，因此很多上市药物，如西立伐他汀、西布曲明等因严重不良反应而被撤市。但后续研究发现，导致撤市的严重不良反应与药物相关生物标记物的遗传多态性有关[23]。西立伐他汀于2001年因引发31例严重横纹肌溶解事件被撤市[24]，后研究发现SLCO1B1 521T>C基因多态性是其主要引发原因，因此SLCO1B1 521T>C基因多态性检测对预防他汀类药物的肌毒性具有关键性作用[25-26]。西布曲明在体内经CYP2B6代谢，CYP2B6基因突变可致其酶活性降低70%～100%[27]。突变者体内西布曲明平均浓度增加252%，代谢产物增加148%，其明显增高的药物浓度可引起严重的心血管毒性。此外，高浓度西布曲明可抑制hERG离子通道，延长QT间期，进而引起长QT间期综合征（long QT syndrome , LQTS），导致心跳骤停[28-29]。

因此，上市后药物再评价，尤其是对效应差异大，不良反应多且严重，对特定疾病无更安全、有效、价廉的治疗药物的上市后再评价，尤其重要。上市后药物再评价，可避免一些药物被无辜淘汰，节省药物研发费用，也可据此实施药物治疗的个体化，排除存在潜在风险患者，增强药物治疗的安全性。

3　药物基因组学在个体化药物治疗中的应用

传统的药物效应是针对病患群体的平均反应，其模式是“one size fit all（所有情况都适用同一模式）”，但事实上不同个体对相同药物的药效学及药动学性质存在明显差异。因此，相同的药物、不同的个体应制定、设计因人而异的药物治疗方案，即个体化药物治疗方案。药物基因组学可揭示基因变异与药物效应差异之间的关系，有助于指导临床医生根据患者基因变异判定药物效应及体内处置过程的差异，从而发挥药物的最佳疗效，使不良反应减至最小，实现真正意义上的个体化治疗。

3.1在华法林个体化治疗中的应用

华法林（warfarin）是香豆素类口服抗凝血药，临床上常作为一线药物用于心血管疾病（如深静脉血栓、肺栓塞、心房纤颤等）的治疗。但华法林在临床使用时，效应和不良反应个体差异很大，剂量难以控制，即使很小的剂量差异也可能会导致血栓或出血。华法林主要通过抑制维生素K环氧化物还原酶复合体1（VKORC1）的活性产生抗凝作用， VKORC1存在两种单核苷酸多态性，即1173C>T和3730G>A，其中1173CC基因型患者华法林的有效剂量为6.2 mg，显著高于CT基因型患者（4.8 mg，P = 0.002）和TT基因型患者（4.8 mg， P < 0.001）[30]。此外，华法林的主要代谢酶CYP2C9的基因多态性对其剂量选择也具较大影响，由于CYP2C9*2和CYP2C9*3突变型较野生型CYP2C9华法林的清除率显著降低，因此服用相同剂量的华法林，CYP2C9突变型个体更易产生抗凝过量反应，发生危及生命的出血事件风险度也显著升高[31]。国际华法林药物基因组学联合会建议，根据人口统计学、CYP2C9 和VKORC1基因变异与华法林剂量间的相关性，计算、预测华法林剂量，较临床运算法或固定剂量法（35 mg，每周1次）能获得更好的临床效应。因此，进行华法林的代谢酶、受体相关基因组学研究，发现CYP2C9和VKORC1基因存在突变，使实现华法林个体化治疗成为可能，也大大提升了华法林治疗的安全性[32]。

3.2在伊马替尼个体化治疗中的应用

伊马替尼（imatinib，商品名格列卫）为苯胺嘧啶（2-phenylaminopyrimidine）的衍生物，是一种高效、特异的Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor， TKI），可抑制血小板衍化生长因子（platelet-derived growth factor， PDGF）受体、干细胞因子（stem cell factor， SCF）、c-Kit受体的酪氨酸激酶，临床用于治疗急变期、加速期或α-干扰素治疗失败的慢性期慢性粒细胞白血病（chronic myelocytic leukemia， CML），以及不能手术切除或发生转移的恶性胃肠道间质肿瘤（gastrointestinal stromal tumors，GIST）。CML和GIST的主要发病机制是c-kit基因突变导致c-kit活化，进而引发细胞增殖失控及凋亡抑制。目前研究显示，c-kit基因突变状态和类型不仅与CML 和GIST的恶性程度及预后密切相关，且是伊马替尼治疗CML和GIST的预测因子，在临床诊治中具有重要意义。

作为人类第一个人工合成的具有分子靶向拮抗肿瘤生成机制的抗癌药物，伊马替尼被推荐为CML的一线治疗药物。伊马替尼主要在肝脏经CYP3A4代谢，其他如CYP1A2、CYP2D6、CYP2C9和CYP2C19等也参与其代谢。伊马替尼主要活性代谢产物为CGP74588，并以代谢产物形式经胆汁排出。放射标记测定表明，伊马替尼口服后约81%随粪便排泄，13%随尿排出。对于CML慢性期患者，伊马替尼的推荐口服剂量为400 mg·d-1，但相同剂量下，伊马替尼的血浆浓度存在较大个体差异。IRIS（International Randomized study of Interferon vs STI571）Ⅲ 期临床研究显示[33]，351例服用伊马替尼的CML慢性期患者，第29 d 伊马替尼稳态血浆谷浓度（Cmin）均值为（979±530) μg·L-1（153～3 910 μg·L-1，变异系数达54.1%），说明伊马替尼Cmin值与CML疗效具有相关性，与细胞遗传学和分子学反应率呈正相关；伊马替尼Cmin值高于1 000 μg·L-1的患者，更易获得完全细胞遗传学反应(complete cytogenetic response， CCyR)；而伊马替尼Cmin值低于1 000 μg·L-1的患者，则极易产生治疗失败或效果欠佳，尤其是慢性晚期和加速/急变期患者。伊马替尼Cmin值与Bcr-Abl融合基因突变和基因扩增有关，尤以Bcr-Abl激酶区点突变为常见[34]。伊马替尼的传统标准剂量方案可能对某些患者产生无效治疗，甚至加重病情，或产生毒性导致全身水肿、血液与淋巴系统、消化系统、神经系统异常等。因此，对伊马替尼进行血浓度检测及相应基因的检测，可为临床医生提供辅助剂量管理依据，有助于调整、完善伊马替尼的治疗方案，实施伊马替尼个体化治疗，降低毒性、提高疗效、延长患者生存期。

3.3在吉非替尼个体化治疗中的应用

吉非替尼（Gefitinib）是一种选择性表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor， EGFR)酪氨酸激酶抑制剂，该酶通常表达于上皮来源的实体瘤。在体内，吉非替尼广泛抑制异种移植于裸鼠的人肿瘤细胞衍生系的肿瘤生长，并提高化疗、放疗及激素治疗的抗肿瘤活性。临床实验证实，吉非替尼对局部晚期或转移性NSCLC具有客观的抗肿瘤反应，并可改善疾病相关症状。NSCLC常使EGFR产生过量，导致肿瘤细胞快速生长、转移、耐药。吉非替尼对EGFR具有选择性抑制作用，使其失去刺激肿瘤细胞增殖的作用，而正常细胞由于不产生过量EGFR，几乎不受攻击。临床试验结果显示，约40%～80%的NSCLC患者存在EGFR突变，且患者对吉非替尼的疗效有显著差异[35]。

药物基因组学研究开启了个体化药物治疗的新模式，通过测定已知的药物代谢酶、转运体、受体突变基因，及其野生型、突变型个体的相对活性，即可根据患者基因型制定给药方案，以提高疗效、缩短疗程、减少药物的毒副作用，合理配置医药卫生资源。

4　展望

药物基因组学是一门新兴前沿学科，在临床前和临床试验中的应用尚处于早期阶段，涉及药物基因组学的新药注册、临床使用而制定的相关法规也尚未出台，药物基因组学研究方法和技术的应用、推广有待更多新药的验证，药物代谢酶、转运体、受体多态性与效应的关联性尚需进一步研究，因此，药物基因组学真正实现从基础到临床、从理论到实践、从群体到个体，还面临许多问题。但随着高特异性、高通量及高灵敏度的基因检测新技术的快速发展，药物基因组学在新药研发和临床应用中的作用日益凸显，发展前景更加广阔，此外，从国家层面推出的“精准医学计划”，将进一步促进、加快根据患者的基因匹配特定药物的疗法，即个体化医学、个体化药学、个体化药物治疗目标的实现。

[参 考 文 献]

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[专家介绍]郭瑞臣：山东大学齐鲁医院临床药理研究所、药物监测中心主任，主任药师，教授，临床药理学博士研究生导师。1982年1月毕业于山东医学院药学系，获学士学位。1991年5月至1993年10月作为国家教委公派访问学者赴瑞士伯尔尼大学临床药理研究所进修。现任中华医学会、山东省医疗事故鉴定委员会专家，《药学进展》、《中国临床药理学与治疗学》、《中国临床药学》、《中国医院药学》、《药学服务与研究》、《药品评价》、《山东大学学报医学版》、BABE等杂志编委，中国药理学会治疗药物监测研究分会副主任委员，药物基因组学分会常务理事，中华医学会临床药学分会常务理事，中国药学会医院药学专业委员会委员，山东省药学会常务理事兼医院药学专业委员会主任委员，山东分析测试协会常务理事兼质谱专业委员会主任委员，山东药理学会常务理事兼治疗药物监测专业委员会主任委员。

郭瑞臣教授先后获山东省科技进步二等奖1项、三等奖2项，完成不同类别新药Ⅰ期临床试验200余项，在国内外杂志发表论文200余篇，培养硕士、博士研究生70余人。从事临床药理学研究，研究方向为药物代谢、药代动力学和个体化药物治疗。

《药学进展》杂志2016年征订启事

《药学进展》杂志是由中国药科大学和中国药学会主办、国家教育部主管的国家级医药科技期刊，以促进行业技术进步为宗旨，面向医药行业教学、科研、生产、管理及临床应用的专业人士，全面报道医药科研创新链、学科链、技术链、产业链的国内外研究前沿与进展，突出医药信息的前瞻性、权威性、系统性、时效性、实用性，力求打造成为药学学科进展、技术进展、新药研发技术链各环节及临床应用的高端学术交流平台。

《药学进展》设有“前沿与进展”、“医药行业报告”、“专家论坛”、“热点透视”、“知识产权”、“业界关注”、“文献计量”、“临床药学”等栏目。自2014年1月全新改版至今，已成功策划了“肿瘤的机制探索与药物研发”、“组学与网络药理学”、“2015年重大新药创制热门靶点分析解读”、“埃博拉出血热”、“聚焦妇科相关疾病的临床用药”等专题，刊载了数十篇报道行业领域进展且极具学术价值的综述类文章，充分发挥了《药学进展》作为专业媒体引领学术发展、服务科技的作用；与汤森路透信息机构合作，独家分享全球新药研发报告，因内容全面、资料权威、视角新颖、观点独到、数据翔实、时效性强广受好评。目前刊物已在药学学科进展、科研思路方法、靶点机制探讨、新药研发报告、临床用药分析、国际医药前沿等方面初具特色。

根据2014年12月出版的《中国学术期刊影响因子年报》统计，2013年度《药学进展》以1 014.9的篇均下载量高居国内65种药学类期刊榜首，影响力和业界关注度正在不断提升。

《药学进展》杂志为月刊，每期80页，铜版纸全彩印刷，国内外公开发行，每期定价30元，全年定价360元。CN 32-1109/R，ISSN 1001-5094，国内邮发代号：28-112，欢迎广大读者向本刊编辑部或当地邮局订阅。

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*通讯作者：郭瑞臣，主任药师，教授，博士生导师；

[中图分类号]R969

[文献标志码]A

[文章编号]1001-5094（2015）11-0803-07