从创新药物申报角度探讨中美新药评审制度的异同

2015-03-09 07:14朱斌赵志刚首都医科大学附属北京天坛医院药学部北京100050

药学进展 2015年11期

朱斌，赵志刚(首都医科大学附属北京天坛医院药学部,北京 100050)

朱斌，赵志刚*
(首都医科大学附属北京天坛医院药学部,北京 100050)

[摘要]创新药物研发是国家医药产业发展的原动力，美国作为全球新药研发能力最强的国家，这与其食品药品管理局在新药审批过程中给予的技术支持和政策鼓励密不可分。通过分析比较我国与美国的新药评审相关政策的异同，学习和借鉴美国的成功经验，为我国创新药物注册审评制度的调整与完善提供参考。

[关键词]创新药物；新药审批；药品注册监管制度

接受日期：2015-09-14

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Discussion on the Similarities and Differences between Drug Review Systems in China and the U.S.A from the View of Innovative Drug Application

ZHU Bin, ZHAO Zhigang
(Department of Pharmacy, Beijing Tian Tan Hospital, Capital Medical University, Beijing100050, China)

[Abstract] Research and development of innovative drugs is the driving force behind the development of a country’s pharmaceutical industry. The leading position of the United States in global new drug developmentis closely related to the technical support and encouraging policies from the Food and Drug Administration. The similarities and differences between new drug review policies in China and the U.S.A were analyzed and compared in order to learn from the U.S. experience and to provide references for the adjustment and improvement of new drug registration and review system in China.

[Key words] innovative drug; new drug approval; drug registration system

新药研发关系国计民生，在一定程度上也集中体现了一个国家的综合实力与发展程度。目前中国已成为世界第一大原料药生产和出口国、第二大非处方药市场以及第三大医药市场，然而大国并不等于强国。研发创新不足，成为阻碍中国成为制药强国的关键因素。美国是全球药物创新的榜样，其通过减免纳税、加速新药评审速度、联邦经费补贴等措施鼓励制药企业研发创新药物。本文通过对比分析我国与美国新药审批领域相关政策的异同，找出能够借鉴的药品注册监管经验，旨在促进我国创新药物研究的发展。

1　新药的定义

新药除了提供更为有效的治疗手段、延长平均寿命外，还可以帮助优化医疗资源配置，且其研究开发过程充分体现了基础学科、药学、医学和法律等多学科高度合作的关系。由于经济发展水平不同，各国对新药的定义也略不相同。美国对新药的定义是“凡在1938年的《食品、药品和化妆品法》公布后提出的任何具有化学组分的药品，其说明书中提出的用途未被训练有素并有评价经验的专家普遍承认其安全性和有效性的；或虽其安全性和有效性已被普遍承认，但尚未在大范围或长时间使用的，称为新药”[1]。2015年8月以前我国对新药的审批按照《药品注册管理办法》执行，其中对新药申请明确阐述为“未曾在中国境内上市销售的药品的注册申请”；“对已上市药品改变剂型、改变给药途径、增加新适应证的药品注册按照新药申请的程序申报”；“生物制品按照新药申请的程序申报”[2]。通过对比可见，我国新药申请所执行的范畴相对宽泛,新药申请程序不仅包括创新药物的申请,还包括走新药申请程序的仿制药物的申请，这样的规定虽然在一定时期内可以保护国内制药工业的发展，但从长期来看实则严重阻碍了中国医药产业创新发展。2015年8月18日国务院颁布了《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（国发〔2015〕44号，以下简称《意见》），其中将新药的定义明确规定为“未在中国境内外上市销售的药品”。这些改变也反映了我国在新药审评制度方面逐渐与国际接轨，必将有力促进我国创新药物的研制。

2　新药的评审机构

FDA(Food and Drug Administration)是美国药品注册管理机构，其科学、高效、系统、全面的注册监管体系在保证上市药品的安全性、有效性、质量可控性的同时，也尽可能兼顾企业利益最大化。为了提高FDA的工作效率和药品审评审批质量，以保证美国人民比其他国家更早获得批准的新药，美国国会于1992年颁布了《处方药申报者付费法案》(Prescription Drug User Fee Act，PDUFA)。从颁布至今，沿用了20多年的PDUFA体系现已成为支撑美国FDA药品审评工作必不可少的组成部分。该法案首次要求药品申报者可就药品注册管理事宜向FDA交纳一定费用（例如，申请费、处方药生产场地/设施年费和处方药产品年费），并要求FDA必须在限定的时间内完成审评审批工作，其目的是使FDA通过增加财政收入的方式聘请更多不同领域的专家和审评人员、更新信息技术设施，使FDA在不影响审批质量的同时极大地缩短了审批时间[3]。该法案每5年修订一次，目前执行的是2012年修订的PDUFA法案(第5版)，该新版法案更强调改进FDA的快速审批通道，同时提出促进孤儿药产品开发的多项条款，包括出资培训此类药物的审查人员以及支持优先审查孤儿药等，形成了一个良性的循环。

在我国负责新药评审的管理机构是国家食品药品监督管理局（CFDA）药品审评中心。与美国半商业化的药品审评费用获取模式不同，我国的新药评审工作主要由国家财政拨款，虽然CFDA可以在受理药品注册申请时收取一定的费用，但这些费用属于行政事业收费且须全部上缴国库，因此，我国药品注册申请收费实际并不能用于优化审评资源和审评能力建设[4]。此外，由于我国严格实施行政事业单位人员编制的限制，使得内部评审专家资源严重不足，学科体系建设也不全面，钳制了我国药物创新和产业发展的速度[5]。据报道，截至2014年，CFDA药品审评中心在编115人，技术审评岗位89人，而药品评审中心接收的新注册申请多达8 868项，不难看出供需之间存在巨大差异[6]。而此次《意见》的颁布，明确规定将“严格控制市场供大于求药品的审批。争取2016年底前消化完积压存量，尽快实现注册申请和审评数量年度进出平衡，2018年实现按规定时限审批”。同时参照国际通用规则制定良好的审评质量管理规范；组建专业化技术审评项目团队，明确主审人和审评员权责，完善集体审评机制，强化责任和时限管理。

3　新药临床试验申报过程

美国的新药临床试验申请（investigational new drug，IND）评审主要包括两个阶段：第一阶段是对申报资料进行形式审查，第二阶段是对药品安全性和有效性进行实质性审查和技术性评价,两个阶段皆由美国FDA下设的药品评价和研究中心 (CDER)审查。FDA收到IND申请日起30日内，申报者未收到FDA作出暂停临床研究的决定，即开始生效（申请者即可开展临床研究）。若FDA对IND申请持不同意见，则给予临床试验暂缓进行的通知，此时申报者应补足FDA所要求的资料或补做相关试验。暂停临床研究超过1年或更长时间，并不必然导致新药临床试验申请的失效，可转入“静止状态”；只有当“静止状态”超过5年以上才可能导致申请终止[7]。为了让企业及时了解FDA对药物的最新技术要求和标准、减少新药开发过程中的盲目性、达到指导企业新药开发的目的，美国CDER制定了全面、详细、可操作性的药物开发指南，尽管这些指南没有法律效力，但如果按照相应的指南进行准备，通常可以达到FDA的新药审评标准。同时为解决研究过程中出现的问题,美国FDA鼓励申请人和新药审评人员之间举行交流会，探讨技术问题，解决审评过程中可能出现的争端[8]。

我国新药临床申请由国家和省级药监管理部门两级负责受理和审批,省级药监局负责形式审查,国家药监局负责终审。申请者必须经国家食品药品监督管理局批准后，获得药物临床试验批件后方可开展临床试验。申请者需要提交审查综述、药学研究、药理毒理研究、临床试验等有关资料，同时要求所有材料在I期临床试验前提交，且在4个月内一次性补齐所有材料。总体来说，我国对临床研究申请所需提交的资料要求相对严格，这与我国以仿制药开发为主的行业背景有关。对仿制药来说，不论是药学研究资料还是药理毒理资料均已有前人的研究经验，申报者只要收集、模仿，按要求提交即可。但对新药(尤其是完全创新药）来说，临床试验还只是探索性的阶段，许多研究数据(如长期毒性资料）还有待在后期研究中总结发现[9]。因此，要求申报者在I期临床前就提交这些资料必然要耗费申报者大量不必要的时间和精力，进而影响了新药临床试验审批的效率。

新《意见》的出台虽未对企业递交材料进行详细规定，但明确提出：“允许境外未上市新药经批准后在境内同步开展临床试验。鼓励国内临床试验机构参与国际多中心临床试验，符合要求的试验数据可在注册申请中使用。对创新药临床试验申请，重点审查临床价值和受试者保护等内容。强化申请人、临床试验机构及伦理委员会保护受试者的责任”。这些规定体现了新药申请中以人为本的理念，也更加符合新形势下新药临床试验发展的趋势。

4　新药的审批

新药研发费时费力，从开发一个新药直至其上市往往需要多年的时间,研发成本高达几十亿美元。而一个系统、高效的准入机制，则能促进新药更及时地到达患者手中，使患者获得更有效、安全的治疗，还能鼓励企业增加创新投入。为加快创新药物的上市速度，打破新药研发周期长、成本高、效率低的局面，美国FDA设置了4条特别审批通道，即快速通道（fast track）、优先审评（priority review）、加速审批（accelerated approval）、突破性疗法（breakthrough therapies），为那些用于治疗危重或威胁生命疾病的药品审评，提供尽可能的便利（见表1）[10]。进入以上通道的创新药物将会受到美国FDA的重视，在短时间内配置大量的优质资源支持以保证审评，因而具有较高的首轮审评批准率[11]。据统计2014年美国FDA批准的新药申请中，除14个为标准审查之外，有25个新药获优先审评，9个新药获突破性疗法审评、8个新药获加速审批资格，另有17个新药获快速通道认定[12]。

表1　美国FDA药品特别审批通道Figure 1　Special approval approaches developed by U.S. FDA

续表1

在国内，《药品注册管理办法》第45条规定：“未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成份及其制剂，新发现的药材及其制剂；未在国内外获准上市的化学原料药及其制剂、生物制品；治疗艾滋病、恶性肿瘤、罕见病等疾病且具有明显临床治疗优势的新药；治疗尚无有效治疗手段的疾病的新药在药品注册过程中可以提出特殊审批的申请，由国家食品药品监督管理局药品审评中心组织专家会议讨论确定是否实行特殊审批。”为鼓励药品创新，保护技术创新，《药品注册管理办法》为新药设置不同的通道，从时间上予以最快速度审批，提高审评效率，将新药审评时间缩短了20天。随着新《意见》的出台，更加强调要加速对创新药物的审批，其指出“将加快审评审批防治艾滋病、恶性肿瘤、重大传染病、罕见病等疾病的创新药，列入国家科技重大专项和国家重点研发计划的药品，转移到境内生产的创新药和儿童用药，以及使用先进制剂技术、创新治疗手段、具有明显治疗优势的创新药”。虽然和美国的4条特别审批通道相比，我国的审评办法还存在诸多不足之处，但是相信随着经济发展和制度健全，我国的新药管理办法会日臻完善。

5　新药的专利保护

医药产业是一个注重创新的行业，也是一个需要良好政策环境的行业。美国比较重视对知识产权的保护，早在1793年就颁布了基本专利法，目前对于药品的知识产权保护采用的是专利保护及行政保护2种形式。美国的专利保护期限为自专利商标局首次受理之后的20年。另外，为了进一步刺激制药企业的研发力度，美国在1984年通过了《Hatch-Waxman Act（药品价格竞争和专利期修正案）》。该法案规定药物的专利期在符合相关条件的情况下可申请延长，以弥补药物在新药研发过程中占用的部分时间及FDA新药审批占用的时间[13]。此外，根据药物类别不同，美国政府还对制药公司实行市场独占权保护，分别给予3～7年的市场独占权。具体来说，首先批准的孤儿药（orphan drug）能取得7年的市场独占权保护，新化学实体（new chemical entities）可获得5年的市场独占权保护，非新分子实体的NDA或补充NDA申请，如新剂型、新给药途径、新用途或处方药变更为OTC药等则能获得3年的市场独占权，此外，第一个仿制药可获得180天的市场独占权保护，儿科用药可获得6个月的市场独占权保护[14,8]。

目前,我国药品专利保护期为20年，我国对新药的保护按照《中华人民共和国药品管理法实施条例》(国务院令第360号)第三十五条规定：“自药品生产者或者销售者获得生产、销售新型化学成份药品的许可证明文件之日起6年内，对其他申请人未经已获得许可的申请人同意，使用前款数据申请生产、销售新型化学成份药品许可的，药品监督管理部门不予许可。”从而从政策上对新药予以保护，鼓励企业创新。

6　结语

提升医药产业创新能力，鼓励发展创新药物，是国家医药产业实现跨越式发展的核心引擎。美国作为世界上新药研发能力最强的国家，在这一过程中既有企业对自身利润的追求，也与美国FDA在新药审批过程中给予的技术支持和政策鼓励密切相关。美国新药研发的成功经验，对我国具有很大的借鉴意义。目前我国制药行业想要摆脱低水平的原料药、仿制药的现状，一方面需要企业加大研发资金的投入和加强对药物新作用机制的研究，另一方面国家对创新药物市场化的政策支持需形成从研究开发到上市、产业化完整的政策支持体系。在企业的积极参与和国家的引导与支持下，学习和借鉴发达国家的成功经验，克服不利因素，以更加积极主动的姿态投入到创新药物的研发中，以实现我国医药产业跨越式发展。

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[专家介绍]赵志刚：1990年毕业于北京大学医学部，2014年获得首都医科大学博士学位，现任北京天坛医院药学部主任、首都医科大学化学生物与药学院临床药学系主任、临床药学硕士研究生导师。现兼任中国健康促进基金会医药知识管理专项基金专家委员会主任委员、中国药学会医院药学专业委员会副主任委员、中国药理学学会治疗药物监测研究专业委员会副主任委员、紫禁城国际药师论坛执行主席、中国非处方药物协会自我药疗教育专业委员会副主任委员、国家基本医疗保险药品目录评审委员会咨询专家。同时担任《药品评价》 (医院药学版)主编、《中国医院药学杂志》常务编委、《中国临床药理学杂志》、《中国医院用药评价与分析》、《中国药学杂志》、《中国药房》、《中国新药杂志》、《药物不良反应》、《中国药事》、《中国卒中杂志》、《药学进展》等期刊编委。自1990年至今发表各类学术文章300余篇，其中SCI论文十余篇。主编和参加学术著作编写80多部并出版，其中任主编20多部。

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