血浆雄激素对男性癫痫患者骨质疏松的影响

陈 薇

江苏省南通市第四人民医院神经内科，江苏南通 226005

癫痫是以脑神经元异常放电引起反复痫性发作为特征的慢性反复发作性短暂脑功能失调综合征[1]。骨质疏松作为癫痫发作的一种慢性并发症，其发生率为50%～70%[2]。多项研究显示，癫痫患者骨密度（bone mineral density，BMD）降低导致骨质疏松发生，其发病原因包括遗传因素、癫痫发作对下丘脑-垂体-肾上腺轴的影响、运动缺乏、体内激素水平紊乱、性别、年龄、体质量等[3]。此外，癫痫患者需要长期服用抗癫痫药物（anti epileptic drugs，AEDs）来控制或减少痫性发作也是导致骨质疏松的重要原因[5]，因此，探讨雄激素及其相关细胞因子水平对男性癫痫患者骨质疏松的影响具有重要的临床意义。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2013 年1 月～2015 年1 月在本院住院的100 例男性癫痫患者作为研究对象，根据有无骨质疏松分为观察组和对照组，各50 例。观察组中，年龄18～60 岁，病程≥3 个月，病情稳定，经双能X 线骨密度仪测定椎体T12～L2BMD 确诊为骨质疏松（诊断阈值按照世界卫生组织诊断标准：BMD 低于同性别同种族年轻健康人的骨量峰值减2.5 个标准差值）。对照组经QCT 测定椎体BMD 排除骨质疏松。排除标准：①全身或局部有感染者；②处于严重应激状态；③肿瘤患者；④吸烟、酗酒者；⑤长时间大剂量使用糖皮质激素者；⑥糖尿病、急慢性肝病、深静脉血栓形成等病史者。两组的年龄、性别、文化程度、病情程度、服药年限等一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 研究方法

所有患者均在清晨空腹抽取静脉全血5 ml，留置半小时后取上层血清用于各项生化指标检测。采用罗氏170 电化学发光免疫分析仪测定血清睾酮（T）、雌二醇（E2）、血清甲状旁腺素（PTH）；采用酶联免疫吸附试验（ELISA）检测血清BMP-2、IGF-1 水平（试剂盒由美国RB 公司提供），在Bio-RAO Model 680 酶标仪450 nm 波长下读数；血钙由普通生化机测定；采用双能X 线骨密度仪测定BMD。

1.3 统计学处理

采用SPSS 17.0 统计学软件对数据进行分析，计量资料以±s 表示，采用t 检验，计数资料采用χ2检验，以T 水平为自变量，椎体T12～L2BMD 值为应变量进行相关分析，以睾酮、BMP、IGF-1 及血钙作为自变量，椎体T12～L2平均BMD 值作为应变量建立多元线性回归方程进行方差分析，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组血清相关指标的比较

观察组的血清T、BMP-2、IGF-1、BMD 水平显著低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。两组的血清E2、PTH、血钙水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表1）。

表1 两组血清相关指标的比较（±s）

表1 两组血清相关指标的比较（±s）

2.2 观察组血清T、BMP-2、IGF-1 水平与腰椎BMD的相关性分析

分别以血清T、BMP-2、IGF-1 为自变量，平均BMD 值为因变量进行直线相关分析，结果显示血清T、BMP-2、IGF-1 水平与BMD 存在相关性（r=0.998、0.913、0.972，P＜0.01）。

2.3 血清T、IGF-1、BMP-2 检测水平ROC 曲线分析

100 例MHD 患者分别检测T、IGF-1、BMP-2 水平100 人次，ROC 曲线分析见图1。ROC 曲线下面积为0.858、0.938、0.806，标准误为0.057、0.038、0.071，95%置信区间的概率均为0.001，提示血清T、IGF-1、BMP-2是预测骨质疏松的有效指标。当T＞12.07 nmol/ml 时，全部患者无骨质疏松；当T＜7.045 nmol/ml 时，所有患者都存在骨质疏松。当IGF-1＞131.92 ng/ml 时，全部患者无骨质疏松；当IGF-1＜90.41 ng/ml 时，所有患者都存在骨质疏松。当BMP-2＞157.72 pg/ml 时，全部患者无骨质疏松；当BMP-2＜70.38 pg/ml 时，所有患者都存在骨质疏松。

3 讨论

研究显示，骨量的丢失与性激素的变化有关，其中雄激素缺乏是导致男性癫痫骨质疏松的主要因素[4]。雄激素对骨的生长、代谢、骨量维持起重要调节作用，其水平降低与BMP-2、IGF-1 密切相关，而BMP-2、IGF-1 在成骨细胞的增殖、分化、凋亡中发挥着重要作用[5]，因此雄激素及其相关骨细胞因子水平对男性癫痫患者骨质疏松的影响具有重要的临床意义。此外，动物实验显示，癫痫发作雄性大鼠的雄激素水平较健康雄性大鼠明显降低，其原因可能与癫痫发作激活了下丘脑-垂体-性腺轴有关[6]。

图1 血清T、IGF-1、BMP-2 与男性癫痫患者骨质疏松的ROC 曲线图

本研究中，两组的血清T 浓度值明显低于成人血清T 的正常值（6.7～25.8 nmol/L），这很可能与癫痫患者长期服用AEDs 如卡马西平、苯妥英钠、丙戊酸钠等，导致其与性激素水平变化密切相关[7]。由于应用AEDs后性激素结合蛋白（SHBG）合成增加，导致游离睾酮（FT）水平降低[8]。另外，SHBG 的长期升高，可促进生殖内分泌系统早熟老化，加重癫痫患者的生殖内分泌紊乱[9]，因此有必要对AEDs 治疗可能产生的雄激素下降现象给予高度重视。有研究[10]对420 例男性癫痫患者进行了长期研究，结果显示患者血清T 水平随着年龄增长而逐渐下降，本研究结果与该结论相符，提示长期的低雄激素血症是骨质疏松发生的重要因素。

研究显示，低雌激素水平是女性癫痫患者骨质疏松发生的重要因素[11]。是否男性癫痫患者理论上也应存在低雌激素血症呢？本研究中，两组的雌二醇水平比较，差异无统计学意义，且雌二醇水平较正常值未降低。曾有报道[12]显示，雄激素在芳香化酶的作用下转变为雌激素后，再作用于骨内的雌激素受体，进而影响骨代谢，可见，男性癫痫患者通过体内雄激素向雌激素的转化，使雌激素水平维持在正常水平。又有研究显示，男性癫痫患者的血清T 水平虽下降，但雌二醇水平能持久保持正常[13]，本研究结果与该结论相符。本研究男性癫痫患者的雌激素水平均处于正常水平，提示MHD 男性患者骨质疏松的发生与雄激素密切相关，与雌激素关系不明显。

血清BMP-2、IGF-1 均能促进成骨细胞分化，延缓细胞凋亡，对骨的形成具有重要作用。本研究引入BMP-2、IGF-1 两种骨细胞因子是为了更好地剖析男性癫痫患者骨质疏松发生的原因，从而对其骨质疏松的影响因素进行综合评价，结果显示，两组的血清BMP-2、IGF-1 水平比较，差异有统计学意义；通过多元线性回归分析，骨质疏松男性的血清T 水平与IGF-1、BMD 呈正相关。

BMD 是骨质疏松的诊断指标，定期检查患者的BMD 值能及时准确地了解MHD 患者有无骨质疏松的发生，但在实际工作中有些患者由于增加其经济负担而不愿意配合，因此有必要寻求一种方便简易的方法来预测和反映患者的BMD 值。经直线相关分析，血清T、BMP-2、TGF-1 水平是影响BMD 值的重要因素；通过ROC 曲线分析，血清T、BMP-2、IGF-1 水平对男性癫痫患者发生骨质疏松的预测有效，其水平是监测骨质疏松的有效指标。

骨质疏松是男性癫痫患者常见的并发症，也是人们一直关注的热点问题，但雄激素以及骨细胞因子在MHD 男性体内的变化以及对肾性骨病的影响，目前国内外的报道较少，希望本研究结果能对男性癫痫骨质疏松的发病机制有所启示。

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