磷霉素治疗耐碳青霉烯-肺炎克雷伯菌感染11例疗效观察

李 林，张晓芬，张 建，曹海泉，曾友志

（四川省南充市中心医院·川北医学院第二临床医学院，四川 南充 637000）

磷霉素治疗耐碳青霉烯-肺炎克雷伯菌感染11例疗效观察

李 林，张晓芬，张 建，曹海泉，曾友志

（四川省南充市中心医院·川北医学院第二临床医学院，四川 南充 637000）

目的 观察磷霉素治疗重症监护室（ICU）危重患者耐碳青霉烯类-肺炎克雷伯菌（CRKP）医院获得性感染的安全性和有效性。方法 选择确诊ICU医院获得性CRKP且经临床药师会诊建议采用静脉磷霉素治疗的患者11例。经中心静脉导管滴注磷霉素钠，根据药物敏感性试验结果联用敏感抗菌药物，以病死率为主要结局指标，以临床疗效、细菌学疗效、不良事件发生率为次要结局指标。结果 所有患者均取得细菌微生物清除或假定清除，临床疗效评价为临床治愈。有2例患者死亡，病死率为18.18%，无患者因CRKP导致感染复发。均能耐受磷霉素，未发现肝或肾功能检查异常。结论 磷霉素可能成为成人患者CRKP感染治疗的一种选择，特别是与其他抗菌药物联用。

磷霉素；耐碳青霉烯-肺炎克雷伯菌；重症监护室；多重耐药菌；医院获得性感染；临床药师

近10年来，世界范围内多重耐药(MDR)革兰阴性杆菌感染的发病率逐年增加[1-3]。重症监护室(ICU)医院获得性感染一般为多重耐药肺炎克雷伯菌[4-5]。由于新型抗菌药物的缺乏，临床医生不得不重新审视“老药”（如多黏菌素、磷霉素、四环素等）的潜在价值。本研究旨在前瞻性评价磷霉素用于治疗ICU医院获得性感染危重患者耐碳青霉烯-肺炎克雷伯菌（carbapenem-resistant K.pneumoniae，CRKP)的安全性和有效性。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2009年1月1日至2012年12月31日入住我院ICU诊断为ICU获得性CRKP、接受临床药师建议、静脉使用磷霉素治疗的患者。

1.2 方法

给药方法：注射液用磷霉素钠（东北制药总厂，批号为110709，规格为1 g含1.32g磷霉素钠），以5%葡萄糖注射液或0.9%氯化钠注射液配制，经中心静脉导管滴注。肾功能正常者，每次4 g，每日4次；老年患者（＞70岁）和肾功能衰竭患者，每次2 g，每日4次。均不单独应用磷霉素，根据药物敏感性试验结果联用敏感抗菌药物。

数据收集：临床药师采用 Excel软件自行设计《磷霉素治疗CRKP患者的药学监护记录表》，记录患者性别、年龄、临床特征和临床结局等数据：给予磷霉素前记录患者的性别、年龄、入住ICU原因、急性生理与慢性健康评分(APACHEⅡ评分)、并发症；治疗期间动态监测患者的肝功能、肾功能；实施监护的过程中详细记录磷霉素的用法用量、给药途径、治疗持续时间、药物不良事件、细菌清除情况、临床治疗效果、住院日等。

微生物检测：采用纸片扩散法测定磷霉素对CRKP菌株的敏感性，抑菌环直径≥16 mm解释为磷霉素敏感。

1.3 结局指标

主要结局指标：病死率，患者在ICU治疗期间因任何原因死亡。次要结局指标：临床疗效、细菌学疗效、不良事件发生率。参考《抗菌药物临床试验技术指导原则》，临床疗效分为临床治愈和临床无效，细菌学疗效分为清除、假定清除、未清除、假定未清除、部分清除、替换、再感染、定植；不良事件参考《WHO不良反应术语集》评价。

2 结果

2.1 患者基本特征

调查期间，入住 ICU患者共 658例，其中男 462例，女196例；平均年龄(66.6±13.7)岁；平均住院天数3.8 d；ICU死亡率6.9%。其中诊断为ICU医院获得性CRKP并接受磷霉素治疗的11例患者纳入研究，基本特征见表1。

表1 患者一般资料

2.2 结局指标

所有患者均获得细菌微生物清除或假定清除，临床疗效评价为临床治愈。有 2例患者死亡，病死率为 18.18%，但无患者因CRKP导致感染复发。所有患者均能耐受磷霉素，未发现肝或肾功能检查异常，未发现其他任何与磷霉素相关的不良反应事件，无患者出现过敏反应、皮疹或静脉血栓形成。无二重感染出现，包括难辨梭状杆菌腹泻和假膜性肠炎。可见，所有患者接受磷霉素治疗均具有良好的细菌学疗效和临床疗效，且未发现磷霉素相关的不良事件。

3 讨论

磷霉素于1967年由美国Merck与西班牙Cape公司联合开发，抗菌作用较弱，但特异的抗菌作用机制使其对许多耐其他抗生素的耐药菌仍有较高活性。在磷霉素C2位上，可与烯醇式丙酮酸转移酶（EPT）的氨基酸序列中第115位半胱氨酸的S—发生不可逆结合，形成C—S键，使该转移酶的活性受到抑制，作用于细胞壁合成的第1步。磷霉素作用于细菌细胞壁合成的早期阶段，可因破坏细菌外层结构或改变合用药物进入菌体的途径，使药物在菌体内易于富集，从而与大多数抗菌药物产生良好的协同作用。因磷霉素独特的结构与特异的抗菌机制，与其他抗菌药物无交叉耐药性，在体内结构稳定，灭活酶对其作用甚微，而且由于磷霉素分子小、渗透性强等特性，本身不易产生高度耐药性。研究证实，磷霉素1975年的抗菌活力与2000年至2001年的抗菌活力几乎相同。

研究表明，ICU分离的肺炎克雷伯菌对多黏菌素耐药甚至泛耐药[4-7]，产超广谱β-内酰胺酶（ESBL）的肺炎克雷伯菌对磷霉素敏感[8]。Falagas等[9]报道，肺炎克雷伯菌产生的 ESBL和金属β-内酰胺酶（MBL）对磷霉素有最好的敏感性，拥有一个单峰分布最低抑菌浓度(MICs)，范围为8～64 mg/L，MIC50为16 mg/L，MIC90为32 mg/L。肺炎克雷伯菌的glp T或uhp T基因表现为很高的自发突变率，这个特性可能影响磷霉素单药方案的疗效[10]。本研究结果也提示，磷霉素联用其他抗菌药物对CRKP有较好的效果。

本研究仍存在一定局限性。应用磷霉素治疗的患者样本量太小，因此当联合其他抗菌药物时，不能据此得出磷霉素的准确疗效和安全性。此外，用纸片扩散法测定 MIC也有一定的缺陷，因为纸片扩散法与稀释法[11]相比，误差约为15%。

综上所述，基于磷霉素独特的作用机制及其安全性，磷霉素可能成为成人患者CRKP感染治疗的一种选择，特别是联用其他抗菌药物时。

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Efficacy of Fosfomycin in Treating 11 Cases of Carbapenem-Resistant Klebsiella Pneumoniae Infection

Li Lin,Zhang Xiaofen,Zhang Jian,Cao Haiquan,Zeng Youzhi
(Nanchong Municipal Central Hospital·Second Clinical Medical College of North Sichuan Medical College,Nanchong,Sichuan,China 637000)

Objective To observe the efficacy and safety of fosfomycin for the treatment of nosocomial infection caused by carbapenemresistant Klebsiella pneumoniae(CRKP)in ICU critically ill patients.M ethods 11 ICU patients with acquired CRKP infection and adopting the fosfomycin treatment suggested by the clinical pharmacist consultation were selected and treated by intravenous drip of fosfomycin via the central venous catheter.The combination use with sensitive antibacterial drugs was conducted according to the drug susceptibility test results.The cases fatality rate was taken as the main outcome indicator and the clinical effects,bacteriological effect and occurrence rate of adverse events were taken was the secondary outcome indicators.Results All the cases obtained the bacteriumgerms clearance or presumptive clearance.The clinical curative effects were evaluated as the clinical cure.2 cases died with the fatality rate of 18.18%.No cases had relapse caused by CRKP infection.All cases were tolerable for fosfomycin,no hepatic or renal function abnormality was found.Conclusion Fosfomycin may be a new options for the treatment of adult CRKP infection,especially the combination use with other antibacterial drugs.

fosfomycin;carbapenem-resistantKlebsiella pneumoniae;ICU;multidrug-resistantbacteria;nosocomialinfections;clinical pharmacist

2014-09-28)

四川省南充市应用技术研究与开发资金项目，项目编号:11A0110。

R969.4；R978.1

A

1006-4931(2015)13-0078-02