依维莫司在器官移植领域的临床应用

刘 丽，王华光

（1.中国医学科学院·北京协和医学院医药生物技术研究所，北京 100050； 2.北京朝阳医院，北京 100020）

依维莫司在器官移植领域的临床应用

刘 丽1，2，王华光2

（1.中国医学科学院·北京协和医学院医药生物技术研究所，北京 100050； 2.北京朝阳医院，北京 100020）

目的 从作用机制、药代动力学性质及影响因素、临床评价、不良反应等方面简述依维莫司在器官移植领域的临床应用。方法 查阅近几年文献，提取重要信息，通过分析、归纳进行综述。结果与结论 依维莫司用于器官移植能维持较好的肾功能。食物、药物等多种因素均能影响其药代动力学性质。以已有的研究性临床治疗方案为指导，采用依维莫司个体化给药方案，监测其血药浓度，可提高疗效、降低不良反应。

依维莫司；器官移植；药代动力学；临床评价；血药浓度

依维莫司（everolimus，EVL）又称40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素，是西罗莫司（雷帕霉素，大环内酯类抗生素）的衍生物，为哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)抑制剂、新的增殖信号抑制剂（PSI），具有极强的抗肿瘤和免疫抑制作用[1-3]。与西罗莫司相比，依维莫司具有较好的稳定性、水溶性及药代动力学性质[4]。该药最早于2003年在欧洲被批准用于治疗肾移植及心脏移植后的排斥反应。依维莫司作为一种新型免疫抑制剂及肿瘤靶向治疗药物，具有良好的发展前景。现对依维莫司在器官移植领域的临床应用作一简要概述。

1 药理作用机制

mTOR是丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶，是细胞内信号通路的重要物质，参与细胞生长和增殖、细胞代谢、自噬、血管生成等很多重要的过程。依维莫司进入细胞后，在胞浆内与FK结合蛋白12（FKBP-12）结合形成复合物，进而与mTOR结合，抑制mTOR活性，使 p70S6激酶脱磷酸化而失活，而p70S6对蛋白质的合成及细胞循环有重要作用。因此，通过与mTOR的相互作用，依维莫司可抑制T细胞、B细胞的增殖和分化及抗体的形成，以及非免疫细胞（成纤维细胞、内皮细胞、肝细胞和平滑肌细胞）的增殖[5]。

2 药代动力学性质

一项12名健康受试者的药代动力学研究显示，口服单剂量依维莫司4 mg，给药后30 min内迅速吸收，峰浓度（Cmax）为（44.2± 13.3）μg/L，达峰时间（tmax）为 0.5～1 h，药-时曲线下面积（AUC）为（219±69）μg·h/L，消除半衰期（32.2±6.1）h[6]。稳定的肾移植患者一次给药2.5 mg时，Cmax为（45±21）μg/L；给药1 mg时，Cmax为（13.8±3.1）μg/L；药物体内达稳态时间4～7 d；清除半衰期18～32 h。因此，依维莫司通常的用法是1天2次[5]。

依维莫司主要由CYP3A4，CYP3A5，CYP2C8经肠道和肝脏代谢，98%以代谢物形式经胆汁排出，仅2%通过尿液排出。依维莫司及其4种主要的代谢产物（羟基依维莫司、二羟基依维莫司、脱甲基依维莫司及开环形式的依维莫司）存在于血液中。最重要的代谢产物羟基依维莫司 AUC24 h约为依维莫司的1/2[(16.0± 6.5)μg·h/L比(35.4±13.1)μg·h/L]，其次是脱甲基依维莫司 AUC24 h为（10.7±15.8）μg·h/L，二羟基依维莫司为（8.5± 5.7）μg·h/L，开环形式的依维莫司为（2.3±2.1）μg·h/L。给药后，所有的代谢产物很快达到峰浓度，tmax为1.2～2.0 h（依维莫司 tmax=1.5 h）[6]。

3 药代动力学影响因素

3.1 药物影响

依维莫司是CYP3A4和P-糖蛋白（P-gp）的底物及中效抑制剂，故CYP3A4酶系的抑制剂、诱导剂和P-pg的抑制剂都会影响其药代动力学性质。强效CYP3A4抑制剂包括酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑、克拉霉素、利托那韦等，中效CYP3A4和/或P-gp抑制剂包括环孢素、地尔硫 、红霉素、氟康唑、异搏定等，强效CYP3A4诱导剂包括地塞米松、苯妥英钠、卡马西平、利福平及苯巴比妥等[7]。

依维莫司和CYP3A4或P-gp抑制剂联用时，清除率降低、血药浓度增加。如依维莫司和酮康唑联用时，半衰期延长1.9倍[8]；和环孢素、异搏定或红霉素分别联用时，AUC比单用时分别提高了2.7倍[9]、3.5倍[10]或4.4倍[11]。依维莫司和CYP3A4诱导剂联用时，血浆浓度降低。如与利福平联用时，清除率提高172%，Cmax和AUC降低[12]。因此，依维莫司不应与CYP3A4强效抑制剂合用，应谨慎与中效CYP3A4和/或P-gp抑制剂合用；如不能选择治疗，应降低剂量；停用中效CYP3A4和/或P-gp抑制剂时，剂量应调至最初未使用抑制剂时的剂量。依维莫司也应避免和强效CYP3A4诱导剂合用，若必须合用，应提高剂量；若停用强效CYP3A4诱导剂，剂量亦应调至最初未使用强效诱导剂时的剂量[7]。

一项健康受试者研究[13]显示，依维莫司与羟甲基戊二酸单酰辅酶 A（HMG-CoA）还原酶抑制剂阿托伐他汀同时口服，前者Cmax降低9%、AUC降低5%，后者 Cmax降低11%、AUC不受影响；依维莫司与普伐他汀同时口服时，前者 Cmax降低10%、AUC降低6%，后者 Cmax降低10%、AUC降低5%；阿托伐他汀和普伐他汀的消除半衰期均不受影响。因此，依维莫司与CYP3A4底物阿托伐他汀及非CYP3A4底物普伐他汀之间均没有具临床意义的药代动力学相互作用。

依维莫司和他克莫司联用的临床研究表明[14]，后者不影响前者的药物暴露量；而前者对后者的暴露量的影响，不同研究结果不一致，即可能增加、降低或不影响后者的暴露量。

3.2 食物或中草药影响

柚子（汁）、葡萄柚（汁）、红酒、鱼油补充剂、大蒜（3.6 g/d）、辣椒、刺激性调料（如姜）、草药、草药茶（如洋甘菊、薄荷、蒲公英）、黄连素、人参、野甘菊、黄柏等均能影响依维莫司的代谢，如柚子（汁）、葡萄柚（汁）可增加依维莫司的口服生物利用度[5，15]。因此，服用依维莫司的患者应尽量少用或避免使用这些食物或中草药，如需使用，应密切监测血药浓度。一项多中心临床研究[5]显示，食物对依维莫司的血药谷浓度没有影响，但可使 Cmax波动52%，因此，为了避免依维莫司暴露量的大幅变化，最好保持一致的给药方式，即一直与食物同服或一直空腹服用；而高脂饮食能显著影响依维莫司的药代动力学，tmax推迟约 1.75 h，Cmax降低53%，AUC降低21%，因此建议服药期间避免高脂饮食。

3.3 其他因素

依维莫司成人体内的药代动力学不受年龄、性别和体重的影响。1例体重为 71kg的 44岁患者，依维莫司的表观清除率为8.82 L/h；体重每增加1 kg，清除率仅增加0.44%[16]。研究接受依维莫司、环孢素和皮质类固醇的26例肝移植患者发现，通过鼻-胃和鼻-十二指肠不同途径给药，均对依维莫司的药代动力学参数影响不大[17]。Peveling等[18]针对不同程度肝损害对依维莫司药代动力学的影响进行了研究，患者口服单剂量依维莫司10 mg，与肝功能正常患者相比，肝损害轻度、中度、重度患者的 AUC分别增加 1.60，3.26，3.64倍，表观清除率分布是健康受试者的62%，31%，28%。肝功能严重损害者不建议使用依维莫司，如果权衡利弊确实需要使用，每天1次应不高于2.5 mg。

4 临床应用评价

一项前瞻性、多中心、随机、开放性临床试验[19]比较了早期应用依维莫司和神经钙调蛋白抑制剂（CNIs）的疗效。试验纳入115例心脏移植患者，移植5 d后被随机分为治疗组和对照组，治疗组(56例)给予低暴露量的依维莫司(维持血药浓度为3～6 ng/mL)、减少暴露量的环孢素（维持血药浓度为75～175 ng/mL）、霉酚酸酯和糖皮质激素，对照组（59例）给予标准暴露量的环孢素（0～3个月，150～300 ng/mL；3～6个月，100～250 ng/mL；6～12个月，60～200 ng/mL）、霉酚酸酯和糖皮质激素；心脏移植7～11周后，治疗组停用环孢素，依维莫司的暴露量提高到6～10 ng/mL，对照组方案不变。心脏移植12个月，治疗组的肾小球滤过率（GFR）明显增高，治疗组和对照组分别为（79.8±17.7）mL/(min·1.73 m2)，（61.5±19.6）mL/(min·1.73 m2)（P＜0.001）；治疗组的心脏移植物血管病变（CAV）的发生率（50.0%）明显低于对照组（64.6%，P=0.003）。移植7～11周后，治疗组的急性排斥反应发生多于对照组（P=0.03），而两组的药物治疗对患者左心室功能的影响相似。治疗组和对照组副反应发生率分别为，高血压(17.9%比 33.9%)，水肿(28.6%比 18.6%)，白细胞减少症(19.6%比22.0%)，胸腔积液(23.2%比13.6%)，感染（60.7%比66.1%）。可见，虽然治疗组的急性排斥反应发生较多，但心脏移植12个月后，心脏功能并没有受到影响。因此，心脏移植后，以依维莫司为基础、早期停用环孢素的治疗方案能显著改善患者的肾功能，同时具有较低的心脏移植物血管病变(CAV)发生率。

另一项前瞻性、多中心、开放性临床试验[20]研究了依维莫司和减少剂量的他克莫司联用对肝移植患者的疗效。试验共纳入719例患者，随机分为3组，i组为依维莫司加他克莫司（后他克莫司撤去，231例），ii组为依维莫司加减少剂量的他克莫司（245例），iii组为标准剂量的他克莫司（243例）。由于急性排斥反应发生率较高，i组提前终止试验。ii和iii组移植术后12个月的疗效相当（从急性排斥反应、移植物失功能方面评价），分别为6.7%和 9.7%（P＜0.001），急性排斥反应发生率分别为 2.9%和7.0%（P=0.035），移植物失功能发生率分别为 9.0%和9.9%（P＜0.01）。ii组和 iii组严重感染的发生率分别为 13.9%和7.9%（RR=1.76，95%CI=1.03，3.00）；GFR分别为（80.8± 32.7）mL/(min·1.73 m2)，（78.9±27.7）mL/(min·1.73 m2)（P＜0.01）。研究提示，肝移植术后1年，在不影响疗效和可接受的安全范围内，依维莫司和减少剂量的他克莫司联用，能维持较好的肾功能。

5 不良反应

依维莫司作为免疫抑制剂，对器官移植的患者有较好的疗效，但会产生一些不良反应，应用过程中需要早期识别和治疗，以避免严重药源性疾病的发生。依维莫司用于肾移植时常见的不良反应及发生率见表 1[21]。Miura等[22]报道了 1例肾移植术后出现蛋白尿的68岁肾移植男性患者，移植术后用他克莫司缓释剂（TACER）、雷酚酸酯、巴利昔单抗和类固醇。移植术后2年，该患者的移植物功能稳定，GFR为31 mL/min，24 h尿蛋白为90 mg，无明显的蛋白尿出现；TACER谷浓度为2.9 ng/mL，AUC0～24为95 ng/(h·mL)；但肾活检显示有CNI毒性表现。为停用TACER，加用依维莫司，剂量为1.5 mg/d，谷浓度达3.0～4.5 ng/mL。依维莫司应用3个月后，蛋白尿增加；继续提高剂量至 2.0 mg/d，同时减少TACER的剂量至1.0 mg/d，但蛋白尿继续升高(超过1.0 g)，血清肌酐(Cr)和C反应蛋白也升高，同时伴有皮疹和呼吸困难。停用依维莫司并将TACER恢复到最初剂量时，蛋白尿下降(0.5 g)；同时给予甲强龙冲击治疗（125 mg）3 d，蛋白尿得到改善（0.1 g），且其他症状也随即消失。根据同种异体活组织检查及免疫荧光等检查结果和患者的临床表现，伴有蛋白尿的肾小球损伤被认为是依维莫司引起的。该病也说明了通过同种异体活组织检查明确病理改变的重要性。虽然依维莫司能维持较好的肾功能，但也存在产生蛋白尿的可能性。因此，依维莫司用于抗排斥反应时，应综合评定其疗效与不良反应，采取个体化治疗为宜，并严密监测血药浓度、实验室检查及生命体征等，便于及时调整药物剂量或更改治疗方案，以防严重不良反应事件的发生。

6 临床研究方案参考

Langer等[23]研究发现，在肾移植患者中，依维莫司合并低剂量他克莫司获得较好的抗排斥作用、较低的不良反应及较好的肾功能，依维莫司 C0为3～8 ng/mL，他克莫司0～3个月的 C0为4～7 ng/mL，4～7个月 C0为 1.5～3 ng/mL。Junge等[24]的研究提示，肝移植患者采用依维莫司（C03～8 ng/mL）合并低剂量他克莫司（C03～5 μg/L）能维持较好的肾功能，急性排斥反应发生率较低。de Pablo等[25]研究发现，肺移植患者在获得较好疗效的同时，尽早将嘌呤抑制剂替换为依维莫司可更好地维持肾功能；依维莫司的 C0为4～8 μg/L；联合环孢素A时，推荐减少环孢素A的给药剂量，使环孢素 A C0降低50%左右，维持在100 μg/L。Kovarik等[26]研究发现，心脏移植后血药浓度依维莫司维持在3～6 ng/mL，环孢素 A维持在 75～175 ng/mL，7～11周后依维莫司提高至6～10 ng/mL并停用环孢素A，能取得较好的疗效。

表1 依维莫司用于肾移植时常见的不良反应（%）

CNIs（如环孢素、他克莫司）是器官移植领域广泛使用的免疫抑制剂，尽管能取得较低的免疫排斥作用，但由于其严重的肾毒性，很难维持长期的移植物功能。为了避免肾毒性，移植后早期停用或减小CNIs剂量并引入mTOR抑制剂将是一种有效的治疗策略。但依维莫司合用或撤销CNIs时，不同的临床研究有不同的治疗剂量，很难确定一个最佳的治疗剂量，因此依维莫司的治疗方案应个体化。推荐监测依维莫司及CNIs血药浓度，一般依维莫司血药浓度维持在3～8 ng/mL；而他克莫司或环孢素的治疗目标范围不固定，不同研究或不同器官移植的目标范围不同。另外，依维莫司的 C0和 AUC有较好的相关性，因此 C0可作为提高临床疗效监测的一个依据。尽管依维莫司和环孢素、他克莫司药物相互作用的研究结果并不完全一致，但有研究提示[14]，依维莫司和他克莫司合用时剂量应高于与环孢素合用时的剂量。

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Clinical Application of Everolimus in Field of Organ Transplantation

Liu Li1,2,Wang Huaguang2(1.Institute of Medicinal Biotechnology,Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College,Beijiing,China 100050; 2.Beijing Chaoyang Hospital,Beijing,China 100020)

Objective To summary the clinical application of everolimus in the field of organ transplantation by describing the action mechanism,pharmacokinetics,influence factors,clinical evaluation,adverse reaction,and so on.M ethods By consulting the literatures about the mechanism,pharmacokinetics and clinical researches of everolimus in recent years,the important informations were extracted, analyzed and summarized for conducting this review.Results and Conclusion Everolimus can maintain better renal function in the aspect of organ transplantation;various factors,such as food,drugs,can affect its pharmacokinetic properties.With the existing research clinical treatment regimen as the guidance,individualized medication regime and monitoring its blood concentration can increase the curative effect and reduce the adverse reactions.

everolimus;organ transplantation;pharmacokinetics;clinical evaluation;blood drug concentration

刘丽（1990-），女，在读硕士研究生，主要研究方向为微生物与生化药学、临床药学，（电话）010-63010986（电子信箱）liuli0978＠163.com；王华光（1976-），女，硕士研究生，主管药师，主要研究方向为临床药学，本文通讯作者，（电子信箱）whg_007＠163.com。

2014-10-27)

R969；R979.5

A

1006-4931(2015)13-0003-04