益生菌在乙型肝炎肝硬化患者轻微肝性脑病中的应用效果

王伟芳，曹建彪，熊锦华，郭汉斌，马 丽，陈力强

肝性脑病(hepatic encephalopathy，HE)是临床常见的一种以代谢紊乱为基础的神经精神异常综合征［1-2］。轻微肝性脑病(minimal hepatic encephalopathy，MHE)主要是指严重肝功能障碍患者无HE的临床表现和生化指标异常，仅能用精细的智力测验和(或)神经电生理检查才能诊断的HE［3］。肝硬化患者中有80%发生 MHE［4］，如不进行有效治疗，40%在半年内将发展为显性肝性脑病(overt hepatic encephalopathy，OHE)［5］，而慢性肝病患者一旦发生HE则预后不良，其1年生存率＜50%，3年生存率＜25%［6］。MHE的诊治越来越受到临床的重视，益生菌可改善肝硬化患者肠道菌群，保护肠道屏障功能。本研究探讨益生菌在肝硬化患者MHE中的应用价值。

1 资料与方法

1.1 病例选择标准 入组标准:参照《慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)》有关乙型肝炎肝硬化的诊断标准［7］，数字连接试验-A(number connection test-A，NCT-A)及临界闪烁频率(critical flicker frequency，CFF)两项均阳性可诊断 MHE［8-9］。排除标准:①临床已诊断为HE者;②过去2周内出现过上消化道出血或自发性腹膜炎者;③既往行门静脉分流术或经颈内静脉的肝内门体静脉分流(TIPS)术者;④在治疗前4周服用过抗生素、微生态调节剂及其他影响肠道菌群的制剂;⑤有白内障、糖尿病视网膜病变等色觉障碍者;⑥有神经精神疾病及严重心脑肾疾病者;⑦高中学历以下者。

1.2 临床资料 收集2013年9月—2014年10月就诊于北京军区总医院全军肝病治疗中心符合以上标准的乙型肝炎肝硬化合并MHE 60例，男42例，女18例;年龄(56.2±10.4)岁。按治疗方法分为益生菌组和对照组，每组30例。益生菌组男22例，女8例;年龄(55.5±9.8)岁;Child-pugh分级:A级6例，B级16例，C级8例。对照组男20例，女10例;年龄(54.6±10.5)岁;Child-pugh分级:A级7例，B级16例，C级7例。两组性别、年龄、Childpugh分级比较差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。

1.3 治疗方法 对照组给予常规治疗，益生菌组在常规治疗基础上给予地衣芽孢杆菌0.5 g，3/d，疗程为30 d。

1.4 观察指标及检测方法 治疗前后应用全自动生化仪分别检测两组血清丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)，检测静脉血氨(NH3)水平，进行Child-pugh分级，检测 NCT-A、CFF值，观察 HE发生情况及是否有腹胀、腹泻等不良反应。NCT-A:将随机排列的数字1～25按顺序连接起来，如果连接过程中出现错误，要立即纠正并从纠正处继续下去。记录所需的时间，包括纠正错误所需的时间［10］。异常值(均值+2倍标准差);年龄＜35岁用时 ＞34.3 s，35～44岁用时 ＞45.7 s，45～54岁用时＞52.8 s，55～64岁用时＞61.9 s。CFF定量分析采用德国HEPA-tonormanalyzer便携式设备(Accelab GmbH，D-72127 Kusterdingen)。以 CFF＜39 Hz为诊断异常的标准，分析前向患者介绍检测分析过程，均测试3次观察数据确定稳定有效后正式检测8次CFF值，取平均值作为最后结果，不向患者说明数据的结果。

1.5 统计学方法 应用SPSS 16.0统计软件包进行统计学处理，计量资料以均数±标准差(x±s)表示，采用方差分析，计数资料以率(%)表示，采用χ2检验，α=0.05为检验水准。

2 结果

2.1 不良反应 60例有57例完成试验，其中两组均出现1例OHE，对照组出现上消化道出血1例，上述3例退出试验。两组均未出现明显的腹胀、腹泻等不良反应。

2.2 ALT、AST及 Child-pugh评分 两组治疗前ALT、AST及Child-pugh评分比较差异无统计学意义(P＞0.05)。益生菌组治疗后ALT、AST及Childpugh评分较治疗前下降(P＜0.05);对照组治疗后ALT、AST较治疗前下降(P＜0.05)，而 Child-pugh评分与治疗前比较差异无统计学意义(P＞0.05)。益生菌组治疗后ALT较对照组降低(P＜0.05)，AST和Child-pugh评分与对照组比较差异无统计学意义(P＞0.05)。见表1。

2.3 NH3、NCT-A及 CFF值 两组治疗前 NH3、NCT-A及CFF值比较差异无统计学意义(P＞0.05)，治疗后 NH3、NCT-A较治疗前下降(P＜0.05)。益生菌组治疗后NH3低于对照组，CFF值较治疗前和对照组升高(P＜0.05);治疗后两组NCT-A比较差异无统计学意义(P＞0.05)。治疗后对照组CFF值与治疗前比较升高不明显(P＞0.05)。见表2。治疗后益生菌组NCT-A及CFF均阳性发生率为55.2%(16/29)，对照组为92.9%(26/28)，两组比较差异有统计学意义(P＜0.05)。

表1 两组乙型肝炎肝硬化并发轻微肝性脑病治疗前后丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶及Child-pugh评分(x±s)

表2 两组乙型肝炎肝硬化合并轻微肝性脑病治疗前后血氨、数字连接试验-A及临界闪烁频率比较(x±s)

3 讨论

MHE患者认知功能损害表现为生活中注意力、操作能力等障碍，尤其是从事驾驶、高空作业等工作极有可能带来意外后果，MHE可进一步发展为有临床症状的HE，因此防治MHE显得很重要。益生菌作为微生态制剂，可以调节肠道菌群，避免小肠细菌过度生长［11-13］，降低肠源性内毒素血症及 NH3水平，改善患者肝脏功能，降低MHE发生及MHE进展为有临床症状HE的可能［14-16］。本研究结果显示，益生菌组治疗后肝功能改善较对照组明显，且NH3及MHE发生率较对照组降低。

目前研究益生菌改善MHE的试验较多，汤绍辉等［17］荟萃分析结果显示，益生菌组在 NH3、NCT、内毒素血症、ALT以及OHE发生率等方面较对照组明显改善;Shukla等［18］meta分析结果显示，益生菌可以显著改善MHE，且由于安全性及耐受性良好，可用于长期治疗。Saji等［19］研究则认为短时间(4周)内益生菌对于MHE的改善无作用，但其试验的例数较少。在近期发表的两项RCT试验中，Sharma等［20］研究发现，益生菌组较对照组MHE有显著改善;Lunia等［14］的研究表明，益生菌可降低MHE进展为OHE的风险。

临床诊断MHE方法很多，如NCT-A及神经生理学测试(脑电图)等［21］。本试验应用 NCT-A及CFF值联合诊断MHE，其中CFF在我国应用较少。CFF是引起闪光融合感觉刺激的最小频率，是人眼对光刺激分辨能力的指标，反映视网膜胶质细胞功能。作为MHE检测方法，因其操作简单不受年龄限制，重复性好，诊断敏感性和特异性较高，越来越受到关注［22］。Torlot等［23］meta 分析结果显示，CFF对MHE诊断敏感性及特异性均较高，推荐其联合神经心理测试对MHE进行诊断;Sharma等［24］研究也肯定了CFF对MHE的诊断价值，并认为其可用于MHE临床疗效的评估。

综上所述，益生菌可以改善乙型肝炎肝硬化合并MHE患者的肝功能，今后尚需要对益生菌种类、剂量及应用时间进行更多的临床研究。

［1］ 郭艳梅，郭传勇.门冬氨酸鸟氨酸治疗肝性脑病的临床观察［J］.临床误诊误治，2012，25(9):88-90.

［2］ 刘志娟，马剡芳，张海霞，等.醒脑静联合门冬氨酸鸟氨酸治疗肝性脑病疗效分析［J］.临床荟萃，2013，28(12):1415-1417.

［3］ 陈雷，赵江明，吴元波，等.简化版肝性脑病心理测试评分量表对轻微型肝性脑病的诊断价值［J］.中华神经医学杂志，2014，13(8):803-806.

［4］ Stinton L M，Jayakumar S.Minimal hepatic encephalopathy［J］.Can J Gastroenterol，2013，27(10):572-574.

［5］ 曾峥，李瑜元.乳果糖干预治疗对亚临床肝性脑病病程的影响［J］.中华医学杂志，2003，83(13):1126-1129.

［6］ Fichet J，Mercier E，Genée O，et al.Prognosis and 1-year mortality of intensive care unit patients with severe hepatic encephalopathy［J］.J Crit Care，2009，24(3):364-3670.

［7］ 中华医学会肝病学分会，中华医学会感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)［J］.中华肝脏病杂志，2011，19(1):13-24.

［8］ 中华医学会消化病学分会，中华医学会肝病学分会.中国肝性脑病诊治共识意见(2013年，重庆)［J］.中华消化杂志，2013，33(9):581-592.

［9］ 杜宁，胡瑾华，段学章，等.临界视觉闪烁频率在肝硬化失代偿期患者轻型肝性脑病诊断中的价值［J］.中国肝脏病杂志，2012(3):12-15.

［10］ Wang J Y，Zhang N P，Chi B R，et al.Prevalence of minimal hepatic encephalopathy and quality of life evaluations in hospitalized cirrhotic patients in China［J］.World J Gastroenterol，2013，19(30):4984-4991.

［11］尹玲，彭辉，张铭辉，等.益生菌的肠道保健机制［J］.中国当代医药，2013，20(22):15-17.

［12］郑秀丽，符雪松，王玉刚，等.奥替溴铵联合益生菌治疗腹泻型肠易激综合征疗效［J］.临床荟萃，2014，29(10):1168-1170.

［13］梁冰，吴力克，房芳，等.复合益生菌制剂纠正长航核潜艇艇员肠道菌群失调的效果［J］.解放军预防医学杂志，2003，21(1):19-22.

［14］ Lunia M K，Sharma B C，Sharma P，et al.Probiotics prevent hepatic encephalopathy in patients with cirrhosis:a randomized controlled trial［J］.Clin Gastroenterol Hepatol，2014，12(6):1003-1008.

［15］曹建彪，王伟芳.规范评估肝脏疾病科学指导临床诊疗［J］.北京医学，2014(3):161-162.

［16］杨莉丽，邹兵，王俊萍，等.乳果糖和益生菌制剂预防肝性脑病的临床疗效观察［J］.中国医药导报，2011，8(22):75-76.

［17］汤绍辉，王旷靖，吴小娟，等.益生菌制剂治疗轻微型肝性脑病的荟萃分析［J］.世界华人消化杂志，2011，19(24):2587-2592.

［18］ Shukla S，Shukla A，Mehboob S，et al.Meta-analysis:the effects of gut flora modulation using prebiotics，probiotics and synbiotics on minimal hepatic encephalopathy［J］.Aliment Pharmacol Ther，2011，33(6):662-671.

［19］ Saji S，Kumar S，Thomas V.A randomized double blind placebo controlled trial of probiotics in minimal hepatic encephalopathy［J］.Trop Gastroenterol，2011，32(2):128-132.

［20］ Sharma K，Pant S，Misra S，et al.Effect of rifaximin，probiotics，and l-ornithine l-aspartate on minimal hepatic encephalopathy:a randomized controlled trial［J］.Saudi J Gastroenterol，2014，20(4):225-232.

［21］张生锁，赵红余，潘宁玲，等.隐性肝性脑病患者脑电双频指数低下一例［J］.解放军医药杂志，2012，24(5):72-74.

［22］马千云，诸葛宇征.临界视觉闪烁频率对轻微肝性脑病的诊断价值［J］.临床肝胆病杂志，2012，28(7):559-561.

［23］ Torlot F J，McPhail M J，Taylor-Robinson SD.Meta-analysis:The diagnostic accuracy of critical flicker frequency in minimal hepatic encephalopathy［J］.Aliment Pharmacol Ther，2013，37(5):527-536.

［24］ Sharma P，Kumar A，Singh S，et al.Inhibitory control test，critical flicker frequency，and psychometric tests in the diagnosis of minimal hepaticencephalopathy in cirrhosis［J］.Saudi J Gastroenterol，2013，19(1):40-44.