合并高血压糖尿病或甲状腺机能减退孕妇筛查血清胆汁酸的临床意义

杨明珠 李亚军 李文影 秦文芝

随着医学的发展，许多既往不能或不宜妊娠的女性进入孕期，成为高危孕妇。高危妊娠是指具有某一种或几种高危因素的妊娠，如孕妇年龄达到或超过35岁、患有各种急慢性疾病和妊娠并发症、多胎妊娠、辅助生育受孕等。高危妊娠孕妇和胎儿的不良妊娠结局较正常妊娠女性明显增加，因此更需要重视其围生期保健。妊娠期肝内胆汁淤积症(intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP)是妊娠期特发性疾病，好发于妊娠中晚期，可引起早产、胎儿窘迫、新生儿窒息和吸入性肺炎等，是死胎的主要原因之一［1］。ICP发病机制尚不明确，雌激素水平升高、硒元素摄入过少、遗传、免疫因素、高龄等可能为其危险因素［2］。早期诊断和早期干预可改善ICP围产儿的预后［3］，降低胆汁酸水平是治疗ICP的主要方法［4］。本研究分析合并高血压、糖尿病或甲状腺机能减退高危孕妇与正常妊娠孕妇ICP发病情况及围产儿结局，探讨在该人群常规筛查ICP的临床意义。

1 资料与方法

1.1 一般资料 登记2012至2014年于清华大学第一附属医院系统产检并分娩的所有孕妇。共有高危妊娠患者340例，其中妊娠期伴发糖尿病者184例，伴高血压者120例，伴甲状腺功能减退者28例，双胎妊娠8例。为避免多重高危因素及原有ICP对研究结果的影响，排除64例数据不完整的孕妇。同期正常妊娠孕妇1 186例作为对照组，年龄24～33岁，平均年龄(28.1±1.8)岁，孕周28～41+6周。

1.2 ICP诊断标准 ICP症依据《中华妇产科学》［5］标准进行诊断:(1)妊娠晚期出现皮肤瘙痒和不同程度的黄疸;(2)血清肝胆酸水平大于10 μg/ml，血清转氨酶轻到重度升高;(3)妊娠是引起皮肤瘙痒及生化检查异常的惟一原因;(4)妊娠终止后症状体征迅速消失，异常生化指标恢复正常。

1.3 研究方法 对2组孕妇临床资料进行分析，比较其血清胆汁酸水平、ICP发生率、围产儿合并症等。

1.4 统计学分析 应用SPSS 18.0统计软件，计量资料用±s表示，组间比较采用t检验，计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验，，P＜0.05表示为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组ICP发病情况比较 与正常妊娠女性比较，高危妊娠女性总组血清胆汁酸水平较高(P＜0.05)，ICP发生率明显增高(P＜0.01)。其中合并糖尿病、高血压或甲状腺机能减退各亚组ICP发生率。均比正常妊娠女性ICP发生率增加6～7倍。与正常妊娠女性比较，高危妊娠女性总组胎儿宫内窘迫增加3～5倍，早产增4～5倍，初生儿低体重增加2～3倍，新生儿窒息几率也大大提高(P＞0.05)。见表1。

2.2 2组ICP围产儿结局比较 高危妊娠组胎儿宫内窘迫、早产、新生儿窒息及低体重儿发生率均高于正常妊娠组(P＜0.05)。高危妊娠组内比较，各种不良结局发生率差异无统计学意义(P＞0.05)。见表2。

表1 各组孕妇妊娠期ICP发病情况比较

注:与正常妊娠的比较，*P＜0.05

表22组ICP围产儿结局比较 例(%)

注:与正常妊娠的比较，*P＜0.05

3 讨论

妊娠期肝内胆汁淤积症是由激素、免疫、遗传和环境等多种因素共同作用导致的一种疾病。其主要病理机制为妊娠中晚期胆汁代谢障碍及排出受阻，使胆汁淤积于肝细胞及肝内胆管内，引起孕妇血中胆汁酸水平升高及肝功能异常。临床主要表现为黄疸和皮肤瘙痒等。ICP病程长且病情重时，血循环中异常增高的胆汁酸、胆红素可在胎盘绒毛间腔沉积，同时刺激滋养细胞增生，发生绒毛间质水肿，使胎盘绒毛间腔狭窄，胎盘血流灌注不足［6］，也可导致胎盘功能变化，影响母胎血氧交换和运输，引起胎儿慢性或者急性缺氧。在孕妇体内增多的胆汁酸还可激活位于子宫平滑肌细胞的催产素受体，提高其表达水平，促使子宫对催产素敏感性增强，诱发宫缩，引起早产。研究显示，多种代谢性疾病都会增加ICP的风险［6］。

娠期高血压疾病患者ICP［6］发生率高于正常妊娠女性。母体高胆汁酸水平对胎盘的物质交换功能造成损害，导致胎儿体内积聚某些有害因子，也可损害胎盘结构，使胎盘血容量下降，新生儿窒息和围产儿病死率升高［7］;ICP合并HBV感染组胎膜早破及剖宫产率高于ICP组［8］;妊娠期糖尿病时由于胎儿肺发育迟缓，对低氧的耐受性下降，当发生ICP时胎盘血流灌注明显减少，导致胎儿宫内窘迫和早产发生率升高。妊娠合并甲状腺功能减退症患者ICP发生率也明显高于正常妊娠者［9］。其机制可能是患者由于体内甲状腺激素水平降低，促使Na-K-ATP酶活性降低，引起胆汁酸分泌量和流量减少，导致胆汁淤积，增加了发生ICP的几率。提示甲状腺激素水平的降低可能是ICP发生的原因之一［10］。

本研究结果表明，与正常妊娠女性比较，合并糖尿病、高血压或甲状腺机能减退的高危妊娠女性血清胆汁酸水平较高，ICP发生率增加6～7倍，胎儿宫内窘迫增加3～5倍，早产增4～5倍，初生儿低体重增加2～3倍，新生儿窒息几率也大大增加。表明这些孕妇ICP病情况更为严重，围产儿不良预后风险更大，提示对于对该人群中ICP的早期诊断和治疗尤为重要。

由于胆汁酸是ICP的特征性实验室诊断依据，已经有研究者建议把ICP相关检查项目作为孕中晚期常规孕期保健项目［3］。妊娠期肝内胆汁淤积症诊疗指南中也建议在ICP高发地区进行常规筛查［11］。

合并糖尿病、高血压或甲状腺机能减退的高危妊娠孕妇发生ICP的危险更高，母亲妊娠期肝内胆汁淤积症和围产儿不良结局风险大大增加。提示在该人群门诊常规检测胆汁酸水平，将有利于其妊娠期肝内胆汁淤积症的早期诊断和干预并改善围产儿预后。

1 Lee RH，Incerpi MH，MiIler DA，et al.Sudden fetal death in intrahepatic cholestasis of pregnancy.Obstet Gynecol，2009，113:528-531.

2 陈忠，许建娟，冯一中.妊娠肝内胆汁淤积症高危因素的Logistic回归分析.现代预防医学，2011，38:4376-4377，4380.

3 陈徐.妊娠期肝内胆汁淤积症早期诊治的临床意义.实用医院临床杂志，2013，10:76-77.

4 Jain P.Recurrent intrahepatic cholestasis of pregnancy:ursodeoxycholic acid should be the first line of treatment.J Gastrointestin Liver Dis，2008，17:479-480.

5 曹泽毅.主编中华妇产科学(上册).第2版.北京:人民卫生出版社，2006.504-505.

6 Sepulvda WH，Conzaleg C，Cruz MA，et al.Wasoconstrective effect of bile acid on isolated human placental chorionic in views.Obstet Gynecol Reprod Biol，1991，42:211.

7 李伟，沈连强，何慧.妊娠期高血压疾病合并妊娠期肝内胆汁淤积症35例临床分析.中国妇产科临床杂志，2012，13:167-169.

8 吴曼鹏，李卓华，凌华，等.妊娠期肝内胆汁淤积症合并乙型肝炎病毒感染对围生儿的影响.广东医学，2013，34:1695-1697.

9 王梅，孙丽洲.妊娠合并甲状腺功能减退的临床分析.浙江中医药大学学报，2012，36:378-381.

10 Pineda G，Aguayo J，Ribalta J，et al.Thyroid function on tests in normal pregnant woman(third trimester)and in pregnant woman with pregnacy choloestas or with acute hepatitis.Rev Med Chil，2000，128:35-43.

11 中华医学会妇产科学分会产科学组.妊娠期肝内胆汁淤积症诊疗指南(第1版).中华妇产科杂志，2011，5:391-395.