伊曲康唑注射液制备研究

杨 丽，李 雅南京臣功制药股份有限公司，南京 0038；南京南大药业有限责任公司，南京 0093

伊曲康唑注射液制备研究

杨 丽1，李 雅2
1南京臣功制药股份有限公司，南京 210038；2南京南大药业有限责任公司，南京 210093

介绍了伊曲康唑注射液的制备和质量控制，对制得的伊曲康唑注射液的含量和稳定性等作了研究，结果证明制备方法良好，样品质量可控。

伊曲康唑注射液；制备；含量

伊曲康唑是三唑类衍生物，对念珠菌属及酵母菌、霉菌、皮肤癣菌和其它致病真菌具有广谱抗真菌活性。伊曲康唑注射液是由美国雅培制药有限公司研制，于1999年经美国FDA批准用于治疗系统性真菌感染[1-3]。伊曲康唑注射剂是由伊曲康唑与环糊精的复合物制备而来，亦有其独特的临床药理学特性。伊曲康唑注射剂比口服液更易达到稳态血药浓度[4]。迄今为止，无国产的伊曲康唑注射液，也未见其研究的报道。笔者对其制备方法及质量控制进行了研究。

1 仪器与试药

高效液相色谱仪，含LC-20AT泵及SDP-20AT紫外检测器 （日本岛津公司）；HT-230A型柱温箱（天津恒奥公司）；AUW-120D十万分之一电子天平（日本岛津）。

伊曲康唑对照品 （中国药品生物制品检定所，批号：100631-200401）。

伊曲康唑（药用级，成都倍特药业有限公司，批号：20040306、20040307、20040308）；羟丙基β-环糊精（药用级，Cerestar公司）；甲醇为色谱纯（Caledon公司）；其他试剂为分析纯。

2 方法与结果

2.1 制备方法

2.1.1 处方 伊曲康唑2.5 g，羟丙基-β-环糊精100 g，丙二醇3.8 mL，盐酸6.25 mL，注射用水加至250 mL。

2.1.2 制法 称取处方量的羟丙基-β-环糊精，加入注射用水，搅拌使溶解；另取处方量的伊曲康唑，加入处方量的丙二醇，搅拌使成白糊状，再加入处方量的盐酸溶液，加热搅拌使完全溶解；将羟丙基-β-环糊精溶液加入到伊曲康唑溶液中，边加边搅拌，完全加入后高速搅拌30 min；再加注射用水至全量，高速搅拌使均匀；用氢氧化钠调节pH至4.5，加入1.0‰注射用活性炭，温热搅拌15 min，用钛棒抽滤脱炭；再以0.22 μm微孔滤膜精滤至澄明，灌装、灭菌即得。

同法制得空白样品。

2.2 质量控制

2.2.1 色谱条件 以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇-0.065 mol·L-1醋酸铵-乙醚（70∶20∶6）为流动相；检测波长：261 nm；柱温：30℃；进样量：20 μL。理论板数按伊曲康唑峰计算应不低于1500。

2.2.2 专属性试验 取已经酸、碱破坏的样品以及空白样品配制成适当的溶液（见图1），各取20 μL注入液相色谱仪，记录色谱图。酸破坏后主峰保留时间5.1 min，碱破坏后主峰保留时间5.2 min，结果显示降解产物和空白辅料对测定无干扰。

2.2.3 标准曲线的制备 精密称取伊曲康唑对照品0.0513 g，置100 mL量瓶中，加适量的二氯甲烷溶解，再加流动相稀释至刻度，摇匀，作为储备液；分别精密吸取适量储备液置于量瓶中，加流动相稀释成5.13、10.26、20.52、51.3、102.6 μg·mL-1的溶液，摇匀，作供试液，取供试液20 μL注入液相色谱仪，记录色谱图。得回归方程：Y=26807X+39416（r= 0.9999，n=5）。

2.2.4 回收率试验 称取伊曲康唑4、5、6 g（按20瓶计，相当于处方量的80%、100%、120%），精密称定，加处方量辅料（按20瓶计），按伊曲康唑注射液方法配制溶液。再精密量取样品适量，用流动相制成每1 mL约含伊曲康唑40、50、60 μg的溶液，进行测定。另取伊曲康唑对照品同法测定，经计算平均回收率为99.8%，RSD为0.72%（n=9）。

图1 伊曲康唑色谱图 （A）酸破坏；（B）碱破坏；（C）空白辅料

2.2.5 精密度试验 按处方比例配制伊曲康唑注射液，再精密量取适量，用流动相制成每1 mL约含伊曲康唑50 μg的溶液，连续进样，经计算主成分平均峰面积为1534205，RSD为0.86%（n=6）。

2.2.6 重复性试验 取按处方比例配制的伊曲康唑注射液适量，加流动相稀释制成每1 mL含伊曲康唑50 μg的溶液，作为供试品溶液；另取其对照品同法测定。按外标法计算伊曲康唑含量，平均含量为101.21%，RSD为0.49%（n=6）。

2.2.7 稳定性试验 将制得的伊曲康唑注射液，置于4500 Lx光照、60℃高温和4℃低温条件下放置10天，考察指标均无明显变化，含量均在98.5%以上。于40℃，相对湿度75%下放置6个月考察指标均无明显变化，含量均在98.5%以上。

2.2.8 样品测定 取伊曲康唑注射液，用流动相制成每1 mL约含伊曲康唑50 μg的溶液，进行测定。伊曲康唑标示含量见表1。

表1 伊曲康唑含量测定结果（n=2）

3 讨 论

伊曲康唑是继氟康唑后的第二代三唑类合成广谱抗真菌药，最先由Janssen制药公司于1988年在墨西哥上市。它的抗真菌作用与其它唑类一样，伊曲康唑的抑菌机制是抑制真菌CYP450酶-14α去甲基酶[5]。因伊曲康唑在水中不溶，而口服吸收又不好，所以制成注射剂以解决此问题。目前伊曲康唑注射液是采用羟丙基-β-环糊精包合，其质量对伊曲康唑注射液的质量影响较大，特别是羟丙基-β-环糊精中的杂质的肾毒性。而用羟丙基-β-环糊精包合制成的伊曲康唑注射液是美国FDA到目前为止唯一批准的一个注射剂型。国内外医药工作者尝试过其他多种办法，均不尽人意。如何减少羟丙基-β-环糊精的量和可否用其他的包合材料替代，这将是药剂科研工作者的一个新课题。

[1]戴子贞，仇苏闽.伊曲康唑的药理作用与临床治疗方案[J].海峡药学，1995，7（1）：61-2.

[2]虞瑞尧.抗真菌药的近况与开发 [J].中国新药杂志，1999，8（4）：229-32.

[3]寇 欣，王 雷.伊曲康唑的应用进展 [J].天津药学，2003，15（1）：52-4.

[4]孙忠实，朱 珠.伊曲康唑注射液述评[J].中国药学杂志，2003，38（8）：630-2.

[5]伊曲康唑注射液说明书.

Researches on Itraconazole Injections

YANG Li1,LI Ya2
1Nanjing Cuccess Pharmaceutical Co.,Ltd.,Nanjing 210038;2Nangjing Nanda Pharmaceutical Co.,Ltd., Nanjing 210093

This paper introduces the preparation process of itraconazole injections and the quality con-trol.The researches on the content and stability of the itraconazole injections proved that the preparation process is under effective quality control.

Itraconazole Injection;Preparation;Content

TQ460.6；R943

A

1673-7806（2015）03-254-02

杨丽，女，主管药师 E-mail:723757553@qq.com

2014-12-06

2015-05-16