张晶晶,谈恒山南京市鼓楼医院药剂科,南京 0008;南京军区总医院临床药理室,南京 000
黄连素的临床应用研究进展
张晶晶1,谈恒山2
1南京市鼓楼医院药剂科,南京 210008;2南京军区总医院临床药理室,南京 210002
黄连素长久以来一直作为广谱抗菌药物使用,具有显著的抑菌作用,原是治疗肠炎、痢疾的经典中药。近年来发现黄连素在降糖调脂、治疗心内科疾病、肿瘤科疾病等众多方面也有重要作用。现将其在这些方面的临床应用作一综述。
黄连素;异喹啉生物碱;临床应用
黄连素,又称盐酸小檗碱,是一种异喹啉生物碱,存在于小檗科、罂粟科、毛莨科、芸香科、防己科、鼠李科植物中,具有清热燥湿、泻火解毒等功效。它作为传统的抗炎、抑菌药物治疗肠炎、痢疾[1]已应用多年。但是,现代药理学研究证实黄连素还具有其它的广泛的应用前景。现将近年来黄连素的临床应用研究进展作一综述。
糖尿病是一种常见慢性病,中医称其为“消渴病”,具有悠久治疗历史,黄连就是其主要的一味药。《名医别录》、《本草纲目》等书均有黄连治疗消渴症的记载。现代医药研究证实,黄连中含有的小檗碱毒性低,能明显降低血糖,对糖尿病及其并发症的治疗效果显著。
1.1 作用机制
1.1.1 对胰岛β细胞的影响以及改善胰岛素抵抗 胰岛β细胞减少,糖代谢功能下降是2型糖尿病的重要发病机制。研究[2]显示,黄连素可以抵抗胰岛β细胞的损伤,并促进胰岛素β细胞的再生和修复,从而增加胰岛细胞数量。刘栩晗等[3]证实黄连素降低2型糖尿病血糖的作用机制可能与提高肝脏葡萄糖激酶(GCK)的mRNA表达和降低葡萄糖-6-磷酸酶(G6P)、磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶(PEPCK)的mRNA表达有关。崔琳琳等[4]发现,黄连素干预后胰岛素敏感性增加,血清游离脂肪酸减少,同时脂肪细胞体积减少,胞膜胰岛素受体密度提高。殷峻等[5]认为,黄连素通过降低大鼠血清游离脂肪酸和甘油三酯来增强机体的胰岛素敏感性。黄连素可以通过抑制脂肪细胞瘦素的分泌,抑制瘦素及抵抗素mRNA的表达而达到改善胰岛素抵抗的作用。
1.1.2 调节基因的表达 Zhao等[6]用3种含黄连素的中药治疗雄性Zucker糖尿病肥胖鼠,仅单剂治疗后降糖作用持续1周;第2周胰岛素抵抗和肝脂肪变性减轻;肝细胞再生治疗后持续1个月治疗降糖作用持续1年,治疗两周伴随单磷酸腺苷 (AMP)激活的蛋白激酶 (AMPK),蛋白激酶B(AKT)和胰岛素样生长因子结合蛋白(IGFBP)-1通道的激活。同时,调节miR29-b和涉及细胞周期的基因细胞的表达,中间还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)代谢伴随CYP7a1及IGFBP-1表达的正常化。这些在mRNA、miRNA和蛋白质一致的作用,可解释为中药有利于细胞存活,增强葡萄糖摄取和脂质氧化,改善胰岛素和肝细胞再生的持久作用。
1.1.3 增加脂肪细胞的葡萄糖转运和葡萄糖消耗量 周丽斌等[7]发现,黄连素可以促进脂肪细胞的葡萄糖转运和消耗,并单独增加脂肪细胞葡萄糖的消耗量,但远不如胰岛素迅速[8]。最近研究提示,黄连素对葡萄糖的转运PI-3K/Akt途径无关;且不增加GLUT4的基因表达以及GLUT4的细胞转运,推测黄连素的降糖作用可能与GLUT4以外的转运体有关[9]。
1.2 临床应用
王娇等[10]研究发现,2型糖尿病患者胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)和尿微量白蛋白与尿肌酐比值(ACR)呈正相关;原因在于胰岛素抵抗可增加2型糖尿病患者对钠盐的敏感性,使肾小球内压增高,从而导致尿微量白蛋白水平升高[11]。Kong等[12]发现,盐酸小檗碱片0.02 g·kg-1·d-1可通过改善2型糖尿病患者的胰岛素抵抗,减轻对钠盐的敏感性,从而导致肾小球内压降低,达到减少尿微量白蛋白排泄率的作用。张日东等[13]发现30例2型糖尿病患者在饮食控制和运动疗法的基础上采用盐酸小檗碱片0.02 g·kg-1·d-1治疗12周后的尿微量白蛋白(24 h-Upro)、空腹血糖(FBG)、糖化血红蛋白(HbA1c)和HOMA-IR均较治疗前改善,且治疗后的24 h-Upro、HbA1C和HOMA-IR均较单用罗格列酮组降低,提示单用黄连素可减少2型糖尿病患者24 h-Upro排泄量。朱建辉[14]将92例中老年早期糖尿病肾病患者随机分为对照组 (口服降糖药物或胰岛素降血糖,同时加用厄贝沙坦使血压血糖血脂水平达标)和治疗组(对照组治疗基础上加盐酸小檗碱片0.4 g,tid),两组治疗12周后的尿微量白蛋白排泄率(UAER)和空腹胰岛素水平(FINS)、HOMA-IR变化,治疗组各项指标均较对照组降低,提示盐酸小檗碱联合厄贝沙坦对中老年糖尿病肾病患者肾损害的治疗疗效优于单用厄贝沙坦。徐方江等[15]将80例早期糖尿病肾病患者随机分为对照组(继续应用原降糖药物以使FBG达标,同时加用吡格列酮并予降压处理)和治疗组(对照组基础上加用盐酸小檗碱0.3 g,tid),两组患者治疗12周后的24 h-Upro水平均较治疗前下降,而ISI水平则均较治疗前增高,且治疗组患者上述指标的改善程度均优于对照组,提示盐酸小檗碱联合吡格列酮较单用吡格列酮更能有效减少糖尿病肾病患者24 h-Upro水平。以上临床试验表明,在糖尿病的治疗中加用黄连素可以达到减少尿微量白蛋白排泄率的作用,减轻糖尿病肾病患者的肾损害。
2.1 作用机制
Kong等[16]对黄连素降低血中胆固醇和三酰甘油的药理作用、药效和分子机制进行了系统研究。发现黄连素是在基因转录后水平上,通过作用于3′UTR区域 (3′untranslated region)稳定低密度脂蛋白受体的mRNA(信使核糖核酸)来降低血脂的,与目前使用的他汀类降血脂药物的作用机制完全不同。
Huang等[17]发现黄连素作用于多个分子靶点,通过抑制过氧化物酶体増殖物激活受体(PPAR)γ和α的转录来抑制3T3-L1前脂肪细胞的分化,是一种很有潜力的调脂、降糖药物。另外,黄连素能明显增强肝脏超氧化物歧化酶的活性,降低肝脏过氧化脂质水平及血清甘油三酯 (TG)、总胆固醇(TC)的含量,阻止类脂类的吸收和游离脂肪酸通过黏膜上皮细胞的再脂化作用,促进脂类的分解代谢。
2.2 临床应用
孙杰[18]单用黄连素(0.3~0.4 g,tid,口服)治疗高脂血症,疗程1个月,结果治疗前后TC、TG、载脂蛋白B类(Apo-B)均有显著性变化,其中25例高胆固醇血症显效20例(80%),有效5例(2O%),总有效率100%;28例高甘油三酯血症患者,显效21例 (75%),有效7例 (25%)总有效率100%。魏敬等[19]将68例混合型高脂血症患者分为黄连素组34例及他汀类降脂药对照组34例辛伐他汀(舒降之)16例、阿托伐他汀 (立普妥)18例,分别给予黄连素0.5 g,每日3次;立普妥10 mg,每日1次;舒降之20 mg,每日1次。疗程8周。结果黄连素组治疗后TC、TG、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)分别下降21.41%、26.4%、28.22%,治疗前后差异有显著性,TC下降较舒降之组更明显,TG的下降优于立普妥组,治疗后LDL-C下降和高密度脂蛋白升高的疗效与对照组等同。聂永娥[20]用盐酸小檗碱治疗高脂血症43例,30 d后就出现有意义的降脂作用,60 d后实验前后比较,总胆固醇平均降低率为7.2%,甘油三酯平均降低率为5.5%。
以上临床试验表明,运用黄连素治疗高脂血症患者,无论是高胆固醇血症还是高甘油三酯血症或是混合型高脂血症患者,都出现了有意义的降脂作用。
3.1 作用机制
心律失常是临床常见的心血管疾病,黄连素抑制延迟激活的钾离子流,提高心肌细胞的动作电位时间(ADP)和有效不应期(ERP)延长,抑制K+外流,增加Ca2+内流,延长平台期,增加乙酰胆碱和抗肾上腺素作用,使反应细胞自动除极速率减慢,对各种原因引起的心律失常有较好的疗效。黄连素能增加心肌细胞内钙浓度,它可以通过增加心肌细胞内环磷酸腺苷(cAMP)浓度,cAMP可介导钙离子内流使心肌细胞内Ca2+增加,从而使心肌收缩力增强,发挥其正性肌力作用而达到抗心力衰竭的目的[21]。在改善心功能方面:黄连素可扩张外周阻力血管,降低心脏后负荷,保存心肌能量,增加衰竭心肌的高能磷酸化合物贮存量,从而达到治疗心力衰竭的作用。心衰时炎症因子高敏C反应蛋白(hs-CRP)、白介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-a(TNF-a)浓度升高,超声心动图测左室射血分数(LVEF)降低。而小剂量黄连素有降低hs-CRP、提高LVEF的作用,且副作用不明显[22-23]。
3.2 临床应用
杜见益[24]用黄连素治疗108例心律失常患者,显效率58.33%,总有效率 83.33%。其中室性心律失常有效率80.36%,室上性心律失常有效率84.62%,房性心律失常有效率87.18%。何庆伟等[25]用黄连素治疗老年性室性早搏。治疗组106例给予黄连素0.3 g口服,1日3次;对照组103例给予心得安 10 mg口服,1日 3次。30 d后,治疗组有效率85.85%,对照组有效率81.55%。
刘永娟等[26]将94例缺血性心脏病心力衰竭患者随机分为治疗组和对照组。两组患者均常规给予肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂、B-受体阻滞剂、洋地黄等药物治疗。治疗组在上述治疗基础上加服黄连素0.3 g,tid,疗程8周。结果发现治疗组8周后患者心功能分级、6 min步行试验、LVEF较入组前明显改善,TNF-a(肿瘤坏死因子-a)、BNP(B型利尿钠肽水平)较入组前明显下降(P<0.05),与对照组8周后比较差异有统计学意义(P<0.05)。
颜晓明等[27]评价小剂量黄连素治疗慢性心力衰竭患者的效果,将符合本研究标准的102例慢性心力衰竭患者随机分为治疗组和对照组;所有患者均接受正规标准治疗(洋地黄、血管扩张剂、利尿剂、酒石酸美托洛尔、血管紧张素软化酶抑制剂等),其中治疗组52例,给予盐酸黄连素200 mg/次,2次/d;对照组50例为安慰剂。随访1年,记录服用后的副作用、住院率、死亡率以及治疗1年后复查 hs-CRP、LVEF)的变化。比较两组临床预后及副作用:结果发现两组副作用均少,差异无统计学意义(P>0.05)。治疗前后hs-CRP降低,及LVEF的提高程度治疗组明显高于对照组(P<0.01)。
以上临床试验表明,黄连素治疗心率失常患者有效,黄连素还能够改善缺血性心脏病心力衰竭患者的生存质量,降低心血管事件,不良反应少。
在对不同细胞的研究发现,黄连素对多种癌细胞(卵巢癌、膀胱癌、骨肉瘤、前列腺癌、肺腺癌)具有抑制或杀伤作用,且抑制作用与时间、剂量呈正相关依赖性。黄连素可能是通过阻滞细胞周期,抑制激活蛋白-1(AP-1)和尿激酶型纤溶酶原激活因子(u-PA)的活性,抑制N-乙酰化酶(NAT)活性,抑制环氧合酶-2(COX-2)活性,降低IL-6水平,与DNA形成双链结构等机制达到抗肿瘤作用。
黄连素主要通过诱导细胞凋亡、抑制细胞增殖、抑制NF-kB的活性及其通路、抗氧化、诱导癌细胞自噬性死亡发挥抗肝肿瘤作用[28]。黄连素对乳腺癌MDA-MB-231细胞的增殖抑制作用可能是通过诱导细胞内活性氧簇的生成,降低线粒体膜电位,升高半胱天冬蛋白酶3(Caspase3)活性,由线粒体途径诱导细胞凋亡[29]。黄连素对胃癌细胞系SGC7901具有时间和浓度依赖性的抑制作用,抑制作用与阻滞细胞周期于G0/G1期,抑制DNA合成和诱导凋亡有关[30]。黄连素能抑制人结肠癌lovo细胞增殖,诱导其凋亡,作用途径与抑制COX-2表达有关[31]。广泛存在于各种细胞的细胞液中,能利用乙酰辅酶A提供的乙酰基使芳香胺类化合物产生致癌作用。Lin等[32]报道,黄连素能抑制人白血病细胞信使NAT的RNA和NAT蛋白的表达。黄连素可能有抗食管癌的作用,其作用机制与zl-6表达降低有关;还可抑制YES-1、YES-3、YES-4、YES-5、YES-6食管癌细胞;黄连素的主要成分是小檗碱,可与mRNA及tRNA等反应,抑制DNA转录及RNA翻译,起到抗食管肿瘤作用。
黄连素治疗胃、十二指肠球部溃疡效果较好,这与它对幽门螺旋杆菌有抑制作用有关。黄连素能使菌体表面的菌毛数量减少,使细菌不能附着在人体细胞上而起治疗作用。
在慢性胃炎的治疗中,黄连素对肠道菌群和幽门螺杆菌(HP,Helicobacter pylori)均具有抑制作用,同时,它还可通过免疫调节作用在慢性胃炎患者治疗中发挥独特的作用,因此,硫糖铝和黄连素联合应用,在发挥硫糖铝治疗作用的同时,还可使硫糖铝作为用药载体,促使黄连素黏附于胃黏膜上皮组织,增加黄连素的作用时间,进而提高黄连素在胃黏膜局部的有效浓度,最大限度地发挥两种药物的综合作用,从而提高慢性顽固性胃炎患者的治愈率和HP清除率。在观察组的资料中,60例慢性胃炎患者在常规治疗无效的情况下应用硫糖铝联合黄连素治疗,疗效显著,且治疗期间未见明显不良反应。同时,在给予患者硫糖铝联合黄连素治疗时应嘱患者餐前空腹服用,餐前1 h与睡前服用的效果最好,以更好地提高疗效[33]。
邹华兰等[34]将黄连素与奥美拉唑胶囊、阿莫西林胶囊、克拉霉素片联合应用治疗2型糖尿病合并幽门螺旋杆菌感染型消化性溃疡患者,结果发现,黄连素显著提高消化性溃疡的临床疗效。但其作用机制不清,推测可能与黄连素的抗炎、抗氧化、减轻自由基损伤有关。
作用机制可能是通过抑制胆碱酯酶活性提高乙酰胆碱浓度,兴奋M受体,从而抑制去甲肾上腺素的释放,导致血管扩张降低血压。黄连素也可竞争性阻断血管平滑肌上a受体,降低外周血管阻力,起到降血压作用。
黄连素对收缩压和舒张压均有降低作用,临床上常用于治疗1、2期高血压。黄效永等[35]将123例高血压患者分为两组,分别给予盐酸黄连素和复方罗布麻,观察两组疗效:治疗组总有效率90.9%,对照组为77.2%,治疗组疗效优于对照组。
黄连素可通过提高白介素1β(IL-1β)、诱导型一氧化氮合酶(iNOS)表达量,增加神经元稳定性,抑制乙酰胆碱酯酶活性,从而降低胆固醇水平,起到治疗阿尔茨海默病的目的[36]。黄连素可调节一氧化氮信号转导途径,作为去甲肾上腺素、5-羟色胺和多巴胺转运体、单胺氧化酶抑制剂治疗抑郁病[36],还可通过调节5-羟色胺系统治疗焦虑[32]。黄连素作为多巴胺受体拮抗药、脯氨酰寡肽酶抑制剂,可调节中脑-边缘系统通路和中脑-皮质通路,从而达到治疗精神分裂症的作用[37]。黄连素可通过降低过氧化氢诱导的游离钙离子浓度、抗炎等途径治疗脑缺血[38-39]。
黄连素具有抗炎和免疫抑制功能,用于湿疹、皮炎、荨麻疹等皮肤病的治疗。王淑忠等[39]用黄连素冷湿敷治疗婴儿急性渗出型湿疹,达到收缩皮肤末梢血管,促使充血减轻,炎症渗出减少;传导及放散局部炎症蓄热,抑制末梢神经冲动,减轻局部不适,从而发挥抗菌、消炎、止痒、收敛等治疗作用。
研究发现,黄连素与抗甲状腺药物联用治疗甲状腺功能亢进比单独使用抗甲状腺药物疗效更佳[40]。与黄连素联用组临床症状基本控制时间比未使用黄连素组明显缩短,并且甲状腺肿大和突眼症加重的病例数也明显减少。
黄连素还通过促进骨形成和抑制骨吸收,预防糖皮质激素诱发的腰椎松质骨的骨丢失[41]。对去卵巢大鼠腔骨上端松质骨的骨丢失也起到预防作用。进一步研究发现,黄连素通过p38丝裂原活化蛋白激酶途径激活转录因子蛋白2(Runx2),促进成骨细胞的分化[42];抑制抗酒石酸酸性磷酸酶(TRAP)的活性和TRAP阳性的多核破骨细胞的形成,减少骨陷窝吸收面积来预防骨质疏松[43]。
综上所述,黄连素在治疗糖尿病、高血脂、心率失常及心衰、肿瘤、消化性溃疡、高血压、神经系统疾患、皮肤病、甲亢、骨质疏松等方面疾病的效果显著,且其价格低廉,不良反应较少,具有广阔的应用前景,与西药相比具有不可替代的优点。然而,它对这些疾病的治疗作用还不被大多数临床医生所接受,究其原因:一方面是因为黄连素在某些疾病的治疗方面的作用机理还不是十分明确,尚需扩大试验,通过循证医学进一步确证临床疗效,从而增加说明书新的适应症;另一方面,应当关注黄连素新制剂的研发,如盐酸小檗碱鼻用凝胶、黄连素自乳化微球等。为广大患者谋福利,拓宽中药式的“阿司匹林”应用前景。
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Progress of Berberine’s Clinical Application
ZHANG Jing-jing1,TAN Heng-shan2
1Department of Pharmacy,Affiliated Nanjing Drum Tower Hospital of Nanjing University Medical College,Nanjing 210008;2Department of Clinical Pharmacology,Nanjing Military General Hospital,Nanjing 210002
Berberine has long been used as a broad-spectrum antimicrobial agent,its antibacterial effect is significant,it is a classical traditional Chinese medicine for treating enteritis and dysentery.In recent years,berberine plays an important role in treating diabetes,cardiovascular disease,tumor and many other diseases.This article reviews its application in these areas.
Berberine;Isoquinoline alkaloid;Clinical application
R961
A
1673-7806(2015)03-287-04
张晶晶,女,硕士,主管药师,研究方向:医院药学Tel:025-83304616 E-mail:1658632781@qq.com
2014-10-19
2014-12-04