2-甲基-4,4,4-三氟乙酰乙酸乙酯的合成与应用

项文勤 徐卫国 韩国庆 肖恒乔 陈明炎

(浙江省化工研究院有限公司，浙江 杭州 310023)

专论与综述

2-甲基-4,4,4-三氟乙酰乙酸乙酯的合成与应用

项文勤 徐卫国 韩国庆 肖恒乔 陈明炎

(浙江省化工研究院有限公司，浙江 杭州 310023)

综述了2-甲基-4,4,4-三氟乙酰乙酸乙酯的合成方法，并讨论其在含氟医药、农药中的应用。

2-甲基-4,4,4-三氟乙酰乙酸乙酯；合成；应用

0 前言

2-甲基-4,4,4-三氟乙酰乙酸乙酯，英文名称Ethyl 2-Methyl-4,4,4-Trifluoroacetoacetate,分子式C7H9F3O3，CAS号344-00-3，相对分子质量198.14，密度1.2 g/cm3，沸点144 ℃。它是一种重要的医药和农药中间体，主要用于合成含氟杂环医药和农药。

1 合成方法

1.1 卤代烷烃甲基化法

Corinne Aubert等[1]报道称在特定条件下以卤代烃为烷基化试剂，三氟乙酰乙酸乙酯中的C-烃化比O-烃化更容易进行，并优化了合成条件，制备了一系列C-不同取代基团的化合物。其中化合物2-甲基-4,4,4-三氟乙酰乙酸乙酯是以三氟乙酰乙酸乙酯为原料，通过碘甲烷甲基化得到。该反应是以四氢呋喃(THF)作溶剂，在NaH存在的条件下制得，收率约50%。但该方法所用的甲基化试剂碘甲烷价格昂贵，不易进行工业化生产。其合成反应式如下：

Baoshan Chai等[2]设计合成嘧啶类抗肿瘤活性的新型药物，其中涉及的主要中间体2-甲基-4,4,4-三氟乙酰乙酸乙酯是以三氟乙酰乙酸乙酯为原料，通过溴甲烷甲基化制备得到。该反应是以甲苯作溶剂，NaH条件下制得，文献中没有报道该反应收率等情况，但国内溴甲烷资源匮乏，进行大规模工业化生产原料不易得。其合成反应式如下：

Koichiro Harada等[3]报道了合成用于治疗前列腺癌的新药，其工艺中所需中间体2-甲基-4,4,4-三氟乙酰乙酸乙酯是以三氟乙酰乙酸乙酯为原料，通过溴甲烷甲基化制备得到。该反应以甲苯为溶剂，在NaH、甲基三辛基氯化铵作用下，三氟乙酰乙酸乙酯与溴甲烷在0 ℃到室温条件下反应1～3 h制得，反应收率为50%～70%。其合成反应式如下：

1.2 克莱森缩合法

日本专利JP 2011219420A[4]报道了一种具有优良生物活性的吡唑环化合物，合成该类吡唑环化合物所需的关键中间体2-甲基乙酰乙酸乙酯是以三氟乙酸乙酯和丙酸乙酯为原料制得，该反应以THF为溶剂，NaH条件下制得，反应式如下所示：

欧洲专利EP 0694526[5]报道一种β-酮酯的合成方法，即含氟酸酐或含氟酰氯与酰基氯在叔胺存在下反应。反应式如下：

在氮气保护下向带有温度计及搅拌器的烧瓶中先加入0.51 mol的丙酰氯和350 mL的二氯甲烷后，再加入0.5 mol三氟乙酸酐。混合后置于冰浴中冷却至10 ℃温度以下，再在45 min内缓慢滴加0.99 mol经氢氧化钠干燥的吡啶，并保持反应温度在15 ℃以下，再反应15 min后升温至室温继续反应3.5 h，然后冷却至-20 ℃，并在15 min内滴加80 mL无水乙醇，滴加完后在室温下反应2.5 h。反应结束后分液，有机相分别用5%盐酸和饱和碳酸氢钠溶液洗涤2次，干燥去除溶剂后得到52.14 g粗品，反应收率约为45%。

2 应用

2.1 合成1,1,1-三氟-2-丁酮

Burdon J等[6]报道了1,1,1-三氟-2-丁酮的合成方法。将硫酸滴加至2-甲基-4,4,4-三氟乙酰乙酸乙酯和醋酸水溶液的混合物中，然后加热，并蒸出低沸馏分，即可得到1,1,1-三氟-2-丁酮。

2.2 合成3-羟基-2-甲基-4,4,4-三氟丁酸乙酯

美国专利 US 6307094[7]报道，在氮气保护下将50 g 2-甲基-4,4,4-三氟乙酰乙酸乙酯加热至40 ℃，然后以Pt/C及三乙胺作催化剂，向体系中充氢气至压力达到0.5 MPa，40 ℃温度下反应6 h。反应结束后过滤除去催化剂就可得到3-羟基-2-甲基-4,4,4-三氟丁酸乙酯，收率可达96%。

2.3 合成3-氨基-2-甲基-4,4,4-三氟丁烯酸乙酯

美国专利US 5777154[8]报道了一种3-氨基-2-甲基-4,4,4-三氟丁烯酸乙酯的制备方法。将51 mmol 2-甲基-4,4,4-三氟乙酰乙酸乙酯、150 mmol 醋酸铵、20 g乙醇以及1 g水混合后，加热至70 ℃反应6 h，再冷却至室温后加入50 mL水，并用乙酸乙酯萃取得到3-氨基-2-甲基-4,4,4-三氟丁烯酸乙酯，收率约88%。

2.4 合成含氟杂环衍生物

2.4.1 合成吡唑类衍生物

专利EP 1541561[9]报道了一种5-羟基-4-甲基-1-异丙基-3-三氟甲基-1H-吡唑的合成方法。在冰浴下将异丙基肼水溶液滴加到2-甲基-4,4,4-三氟乙酰乙酸乙酯中，在此过程中保持体系温度不超过10 ℃。滴加完毕后在室温下搅拌0.5 h，再向反应液中加入适量浓盐酸，回流反应2 d，反应收率为87%。该吡唑类衍生物可用于合成高效、高选择性除草剂，一种含氟异噁唑啉衍生物。异噁唑啉类的化学结构使得它具有独特的作用机制，经胚羽和根部吸收后，能干扰草类细胞中超长链脂肪酸的生化合成，阻止细胞分裂，从而杀灭害草。

新型苗前除草剂Pyroxasulfone(5-(二氟乙氧基)-1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-甲基-4,5-2H-5,5-二甲基-1,2-噁唑-3-砜基)，由日本组合化学工业株式与庵原化学工业株式会社开发，可有效防除玉米田、大豆田及小麦田的禾本科和阔叶杂草，对环境中的有机物基本无害。其关键中间体是以2-甲基-4,4,4-三氟乙酰乙酸乙酯为原料合成的吡唑类衍生物，合成工艺如下所示[10]：

Pyroxasulfone于2012年首次推广并登陆美国和澳大利亚市场，并在随后的三到五年内推广至欧洲、巴西、日本、印度、泰国、南非和智利，它的年度销售额预计将达到300亿日元。该除草剂的结构式如下所示：

2.4.2 合成喹啉类衍生物

合成2,8-二三氟甲基-3-甲基-4-羟基喹啉[11]。向加热到70 ℃的多聚磷酸中加入2-甲基-4,4,4-三氟乙酰乙酸乙酯和三氟甲基苯胺，120 ℃温度下反应6 h，反应收率80%。

2.4.3 合成嘧啶类衍生物

合成3-甲基-2-三氟甲基-四氢-吡啶[1,2-a]并嘧啶-4-酮[12]。以2-甲基-4,4,4-三氟乙酰乙酸乙酯，多聚磷酸和2-氨基吡啶为原料进行反应，得到对应的嘧啶，反应式如下：

合成4-羟基-2,5-二甲基-6-三氟甲基嘧啶[13]。向甲醇钠和盐酸乙脒的甲醇溶液中加入2-甲基-4,4,4-三氟乙酰乙酸乙酯，回流反应过夜即可得到对应产品，该化合物用于合成具有血管紧张素Ⅱ受体结合特性的药物，用于治疗高血压、心脏病等疾病。反应式如下：

Bao-shan chai等[14]报道了一种新型杀螨剂嘧螨胺的合成方法，在化合物中引入氟能有效提高药物的生物活性。

3 总结

2-甲基-4,4,4-三氟乙酰乙酸乙酯作为含氟医药、农药中间体，尤其是在合成含氟杂环化合物方面广受青睐，而且已经取得了一些重大成果，如新型除草剂Pyroxasulfone。随着含氟杂环化合物应用的进一步扩展，2-甲基-4,4,4-三氟乙酰乙酸乙酯将迎来更广的市场，因此开发与应用前景广阔。

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Preparation and Application of Ethyl 2-Methyl-4,4,4-Tri-Fluoroacetoacetate

Xiang Wenqin, Xu Weiguo, Han Guoqing, Xiao Hengqiao, Chen Mingyan

(Zhejiang Chemical Industry Research Institute Co., Ltd., Hangzhou 310023, China)

The preparation of ethyl 2-methyl-4,4,4-trifluoroacetoacetate were reviewed. And its application in pesticides, medicine was discussed.

ethyl 2-methyl-4,4,4-trifluoroacetoacetate; preparation; application

项文勤(1985—)，男，工程师，从事含氟精细化学品的研究开发工作。