来氟米特治疗狼疮性肾炎的临床疗效与安全性*

张彦芬 李涛 郭永力 高燕

(1. 秦皇岛市第一医院肾内科， 河北 秦皇岛 066000； 2.河北大学附属医院肾内科， 河北 保定 071000)

来氟米特治疗狼疮性肾炎的临床疗效与安全性*

张彦芬1李涛1郭永力1高燕2

(1. 秦皇岛市第一医院肾内科， 河北 秦皇岛 066000； 2.河北大学附属医院肾内科， 河北 保定 071000)

目的 观察新型免疫抑制剂来氟米特治疗狼疮性肾炎(LN)的临床疗效。方法 选取我科2011年1月～2014年1月经肾穿刺病理活检证实为LN的患者40例，随机分为实验组和对照组各20例，实验组予来氟米特治疗，对照组予静脉滴注环磷酰胺治疗。对比两组患者治疗前后的24小时尿蛋白、血肌酐、血白蛋白、补体水平、ANA、ds-DNA、 系统性红斑狼疮活动指数(SLEDAI)和病理肾组织活动性指数(AI)、慢性指数(CI)；对比两组患者治疗3个月后的临床疗效。结果 两组患者治疗1、3个月后的24小时尿蛋白、血肌酐显著低于前一时间点，血白蛋白、C3、C4水平显著高于前一时间点(均P<0.05)；实验组治疗1、3个月后的24小时尿蛋白、血肌酐显著低于同期对照组，血白蛋白、C3、C4水平显著高于同期对照组(均P<0.05)。两组患者治疗1、3个月后的ANA、ds-DNA和SLEDAI及AI、CI均显著低于治疗前(均P<0.05)；实验组治疗1、3个月后的ANA、ds-DNA和SLEDAI及AI、CI均显著低于对照组(均P<0.05)，显示实验组的临床疗效显著优于对照组(χ2=3.9683，P=0.0464<0.05)。结论 来氟米特治疗狼疮性肾炎相比于传统的环磷酰胺治疗，可有效控制疾病的活动性，同时不良反应较少，值得临床推广使用。

来氟米特； 狼疮性肾炎； 临床疗效； 病理疗效

狼疮性肾炎(lupus erythematosis，LN)是由系统性红斑狼疮((systemic lupus erythematosis，SLE)所继发的肾脏损害，患者会出现肾病综合征、慢性肾小球肾炎等临床症状[1]。环磷酰胺是临床治疗LN的常规用药，是一种烷化剂，属于细胞周期非特异性药物，可以缓解患者病情进一步恶化，但远期治疗效果不显著。来氟米特是一种新型免疫抑制剂，可以有效延缓肾组织纤维化进展，改善尿蛋白、血肌酐、血白蛋白水平，保护肾脏功能[2]。本文以2011年1月～2014年1月我院收治的40例狼疮性肾炎患者为研究对象，分析了新型免疫抑制剂来氟米特的临床治疗效果及应用价值，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 将40例经肾脏穿刺病理活检证实为LN的患者随机分为实验组和对照组各20例，所有患者均符合以下诊断标准：①美国风湿病协会1982年制订的SLE诊断标准[3]。②狼疮疾病活动指数(SLEDAI)≥8。③24h尿蛋白定量≥1g。④肾穿刺病理证实为增殖型LN，AI≥4。⑤试验前3个月内未使用包括环磷酰胺在内的任何一种免疫抑制剂[1]。同时排除：①合并狼疮危象、狼疮脑病等重症狼疮患者。②合并严重感染患者。③合并严重心、肝、肺、肾疾病或造血系统疾病患者。④妊娠及哺乳期患者。⑤对实验所有药物过敏患者。所有患者对本次试验均签署知情同意书，并经我院伦理委员会批准。实验组中男4例，女16例，年龄17～45岁，平均(30.1±7.2)岁；病程3个月～6年，平均(7.2±0.9)个月；初次肾活检病理类型：Ⅱ型3例，Ⅲ型2例，Ⅳ型11例，Ⅴ型4例。对照组中男5例，女15例，年龄18～47岁，平均(31.2±6.9)岁；病程1个月～7年，平均(7.5±0.5)个月；初次肾活检病理类型：Ⅱ型2例，Ⅲ型3例，Ⅳ型12例，Ⅴ型3例。两组患者一般情况无显著差异(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治疗方法 对照组患者予静脉滴注环磷酰胺(国药准字H32026196，江苏恒瑞医药股份有限公司)0.5g/次，2次/d。实验组患者口服来氟米特片(国药准字H20000550，苏州长征-欣凯制药有限公司)10mg/次，2次/d。

1.3 观察指标

1.3.1 实验室指标 所有患者均在治疗前、治疗1、3个月后测定其24小时尿蛋白、血肌酐、血白蛋白、补体水平、ANA和ds-DNA。其中ANA采用间接免疫荧光法，ds-DNA抗体采用放免法，补体C3、C4采用免疫比浊法测定。

1.3.2 SLEDAI评分 所有患者均在治疗前和治疗3个月后采用1992年SLE预后研讨会颁布的标准进行评分[2]。

1.3.3 肾脏病理指标 所有患者均在治疗3个月后，在B超引导下，采用全自动True Care 16G/18G活检针进行经皮肾穿刺活检术，进行光镜、电镜及免疫荧光染色检查。采用Austin半定量法评价肾组织活动性指数(AI)和慢性指数(CI)。

1.4 疗效评价标准 完全缓解：24h尿蛋白定量<0.3g，血清白蛋白及血清肌酐正常。部分缓解：患者符合下述条件中的任何1条：①Scr130～260μmol/L,治疗后Scr水平下降至<130μmol/L。②Scr>260μmol/L，治疗后Scr水平下降≥50%。③肾功能保持稳定，患者24h尿蛋白下降幅度>50%至3.0g以下，且血清白蛋白≥30g/L；无效：患者符合下述条件中的任何1条：①Scr 30～260μmol/L，治疗后Scr水平≥130μmol/L。②Scr>260μmol/L，治疗后Scr水平下降<50%。③24 h尿蛋白持续≥3g，血清白蛋白<30g/L[3]。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后24h尿蛋白、血肌酐、血白蛋白及补体水平对比 两组患者治疗1、3个月后的24h尿蛋白、血肌酐显著低于前一时间节点，血白蛋白、C3、C4水平显著高于前一时间节点(均P<0.05)；实验组治疗1、3个月后的24h尿蛋白、血肌酐显著低于同期对照组，血白蛋白、C3、C4水平显著高于同期对照组(均P<0.05，见表1。

2.2 两组患者治疗前后ANA、ds-DNA、SLEDAI和病理AI、CI对比 两组患者治疗1、3个月后的ANA、ds-DNA显著低于治疗前，治疗3个月后的SLEDAI和病理AI、CI显著低于治疗前(均P<0.05)；实验组治疗1、3个月后的ANA、ds-DNA显著低于对照组，治疗3个月后的SLEDAI和病理AI、CI显著低于对照组(均P<0.05)，见表2。

2.3 两组患者的临床疗效对比 实验组的临床疗效显著优于对照组(χ2=3.9683，P=0.0464<0.05)，见表3。

2.4 不良反应 实验组治疗期间3例患者出现轻度胃肠反应，对照组治疗期间3例出现白细胞水平下降，2例谷丙转氨酶轻度升高，均予以对症处理后恢复正常。

表1 两组患者治疗前后24h尿蛋白、血肌酐、血白蛋白及补体水平对比

注：与组内前一时间点相比，①P<0.05；与同期对照组相比，②P<0.05

表2 两组患者治疗前后ANA、ds-DNA、SLEDAI和病理AI、CI对比

注：与组内前一时间节点相比，①P<0.05，与同期对照组相比，②P<0.05；与组内治疗前相比，③P<0.05

表3 两组患者临床疗效对比[n(×10-2)]

3 讨论

系统性红斑狼疮(SLE)是一种全身性自身免疫性结缔组织疾病，患者通过机体内部抗原与抗体相结合而形成免疫复合物沉积，导致肾、肺、心等多种内脏器官损伤。狼疮性肾炎(LN)是系统性红斑狼疮最为常见的临床表现，是一种免疫复合物介导性肾炎[5]。患者会出现从无症状性蛋白尿至急性肾炎的各种临床特征，严重影响患者的生命健康[5]。环磷酰胺(Cyclophosphamide,CTX)是一种细胞毒类药物，可以有效稳定LN患者的病情进一步恶化，但长期使用则会引发肝肾毒性、骨髓抑制及消化道溃疡等副作用[6，7]。本研究回顾性分析了40例狼疮性肾炎患者的临床资料，分别对比来氟米特与环磷酰胺两种治疗方法的治疗效果及应用价值，同时分析了两种治疗方法的临床治疗特征。结果显示，实验组患者的临床治疗总有效率(95%)显著性高于对照组(45%)，差异有统计学意义(P<0.05)。

来氟米特(Leflunomide,LEF)是一种嘧啶合成抑制药，是新型的免疫抑制剂[8]。患者口服LEF后经肝脏与肠壁细胞微粒体迅速转化成为活性代谢产物，在机体内部发挥有效作用[9]。LEF通过抑制DNA合成，促进嘧啶合成二氢乳酸脱氢酶活性而抑制嘧啶核苷酸的合成，抑制酪氨酸磷酸化，抑制IL-2基因的启动转录，有效阻止活化淋巴细胞的增生以及细胞周期进展，从而抑制体液及细胞免疫反应，减少抗体生成[10]。LEF也是一种有效的各种炎症刺激诱导的NF-KB激活抑制剂，有效抑制炎症与免疫活性，通过抑制TH1效应细胞的活化，调节TH1淋巴细胞向TH2分化而产生对T淋巴细胞增殖的抑制作用[11，12]。LEF可以减轻组织炎性细胞浸润，减少血清与尿中TNF-a、IL-6细胞因子产生，降低LN尿蛋白、血肌酐、血白蛋白水平，降低抗dsDNA抗体阳性率，提高补体C3与C4水平，控制LN的病情活动，防止复发，且副作用少，有效提高临床治疗效率[13，14]。本研究结果显示，实验组患者接受治疗后1、3个月后的24小时尿蛋白、血肌酐水平显著低于同期对照组，血白蛋白、C3、C4水平显著高于同期对照组(均P<0.05)。实验组患者接受3个月治疗后的ANA、ds-DNA、SLEDAI和病理AI、CI显著低于对照组(均P<0.05)。这表明狼疮性肾炎的临床治疗中来氟米特的治疗效果显著性高于环磷酰胺，具有更高的临床应用价值，这一结果和相关文献报道相一致[15]。因此，我们认为，临床上对于狼疮性肾炎患者的治疗，建议采用来氟米特，以缓解患者的临床症状，提高疾病的治疗效率。

4 结论

来氟米特治疗狼疮性肾炎具有显著的临床疗效，可改善尿蛋白和血肌酐水平，提高机体免疫力，控制LN病情活动，减少不良反应的发生率，其安全性较高，值得在临床中进一步推广使用。

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Clinical and pathological efficacy of leflunomide treatment for lupus nephritis

ZHANG Yanfen, LI Tao, GUO Yongli,etal

(1.DepartmentofUrology,QinhuangdaoFirstHospital,Qinhuangdao066000,Hebei;2.DepartmentofUrology,TheAffiliatedHospitalofHebeiUniversity,Baoding071000,Hebei)

Objective To observe the clinical and pathological efficacy in new immunosuppressant leflunomide for lupus nephritis (LN). Methods 40 patients with LN with kidney puncture biopsy confirmed were randomly divided into experimental and control groups. The experimental group was given leflunomide treatment and control group received intravenous cyclophosphamide. 24 hours urine protein, serum creatinine, serum albumin, complement levels, ANA, ds-DNA, systemic lupus erythematosus activity index (SLEDAI) and renal tissue pathology activity index (AI), chronic Index (CI) were compared before and after comparison in two groups of patients. The clinical efficacy after three months in the two groups of patients was also compared.Results The 24-hour urine protein serum creatinine one and three months later in two groups of patients were significantly lower than the previous time, serum albumin, C3, C4 levels were significantly higher than the previous time (P<0.05). The 24 hours urine protein and serum creatinine in the experimental group one month, three months later was significantly lower than the same period in the control group, serum albumin, C3, C4 levels were significantly higher than the control group (P<0.05). ANA and ds-DNA in two groups of patients one month, three months later was significantly lower than before treatment. SLEDAI and pathological AI, CI 3 months later, was significantly lower than before treatment(P<0.05). ANA and ds-DNA in the experimental group one month, three months later was significantly lower than the control group. SLEDAI and pathological AI, CI 3 months later, was significantly lower than the control group (P<0.05).The clinical efficacy of the experimental group was significantly better than the control group (χ2=3.9683,P=0.0464<0.05). Conclusion Compared to traditional cyclophosphamide treatment, leflunomide treatment for lupus nephritis can effectively control the disease activity, with fewer adverse reactions, which is worthy of widespread use.

Leflunomide; Lupus nephritis; Clinical efficacy; Pathological effect

河北省医学适用技术跟踪项目(GL201311)

李涛,Tel:13171725905

R 593.24+2

A

10.3969/j.issn.1672-3511.2015.06.019

2014-10-21； 编辑： 母存培)