NIK和IKKβ连接蛋白、C-myc和细胞周期蛋白D1在结肠癌组织中的表达及意义

李素艳，黄杰安，谭 林，覃蒙斌，刘诗权，刘宝玉，梁梦紫，徐春燕，彭 鹏，李佳荃



·论著·

NIK和IKKβ连接蛋白、C-myc和细胞周期蛋白D1在结肠癌组织中的表达及意义

李素艳，黄杰安，谭 林，覃蒙斌，刘诗权，刘宝玉，梁梦紫，徐春燕，彭 鹏，李佳荃

目的 检测结肠癌组织中NIK和IKKβ连接蛋白(NIBP)、磷酸化p65(p-p65)和C-myc、细胞周期蛋白D1(cyclinD1)的表达，并探讨其意义。方法 收集广西医科大学第一附属医院结直肠外科2013年2月—2014年2月经外科手术切除及消化内科肠镜活检的部分标本151例,其中正常结肠黏膜16例、结肠腺瘤21例、结肠癌114例。采用SP免疫组化法分别检测正常结肠黏膜组织、结肠腺瘤组织及结肠癌组织NIBP、p-p65、C-myc和cyclinD1阳性细胞表达率；分析结肠癌组织中NIBP、C-myc和cyclinD1阳性细胞表达率与p-p65阳性细胞表达率的相关性。结果 正常结肠黏膜组织、结肠腺瘤组织、结肠癌组织的NIBP、p-p65、C-myc和cyclinD1阳性细胞表达率比较，差异均有统计学意义(P<0.05)。结肠癌组织NIBP、p-p65、C-myc和cyclinD1阳性细胞表达率高于正常结肠黏膜组织和结肠腺瘤组织(P<0.017)；正常结肠黏膜组织、结肠腺瘤组织中NIBP、p-p65、C-myc和cyclinD1阳性细胞表达率比较，差异无统计学意义(P>0.017)。不同组织学类型、浸润深度及有无淋巴结转移、远处转移患者结肠癌组织NIBP、p-p65、C-myc和cyclinD1阳性细胞表达率比较，差异有统计学意义(P<0.05)。分化程度越低、TNM分期越高、Duke′s分期越高患者结肠癌组织NIBP、p-p65、C-myc和cyclinD1阳性细胞表达率越高(P<0.05)。NIBP、C-myc、cyclinD1阳性细胞表达率与p-p65阳性细胞表达率均呈正相关(P<0.05)。结论 NIBP可能通过激活核因子κB(NF-κB)信号转导通路上调C-myc和cyclinD1等的表达而影响结肠癌的治疗发生、发展、侵袭和转移，为临床发现结肠癌的治疗新靶点提供了参考依据。

结肠肿瘤；NIK和IKKβ连接蛋白；NF-κB；原癌基因蛋白质c-myc；细胞周期蛋白D1

李素艳，黄杰安，谭林，等.NIK和IKKβ连接蛋白、C-myc和细胞周期蛋白D1在结肠癌组织中的表达及意义[J].中国全科医学，2015，18(24)：2922-2928.[www.chinagp.net]

Li SY,Huang JA，Tan L，et al.Expression of NIBP，C-myc and cyclinD1 in human colon cancer tissue and its significance[J].Chinese General Practice，2015，18(24)：2922-2928.

结直肠癌是临床最常见的恶性肿瘤之一，在全球范围内，男女结直肠癌发病率均处于恶性肿瘤的第3位[1-2]。在我国，随着生活水平的不断提高以及生活方式、饮食习惯、环境因素等的变化，结直肠癌发病率呈逐渐上升趋势。结直肠癌的发生是黏膜上皮受到遗传和环境等多种因素作用导致多基因改变及相互作用的结果，但其发生发展的确切机制至今尚不十分清楚[3]。因此，探讨结直肠癌发生发展机制对于结直肠癌的预防和早期诊断、早期治疗具有重要意义。

C-myc是一个重要的细胞周期调节因子，位于8号染色体的长臂上，其调节许多下游基因，进而调节细胞周期进程和细胞凋亡。在过去几十年里，发现C-myc参与多种恶性肿瘤的致瘤作用，在正常细胞中C-myc的表达被严格调控，而在一些恶性、低分化的肿瘤中伴随着C-myc的失控表达[4-5]。细胞周期蛋白(cyclinDs)是细胞周期的正性调控因子，使细胞由G1期越过S期，这种作用尤以细胞周期蛋白D1(cyclinD1)为代表，cyclinD1是细胞周期成分中被证实与肿瘤有最直接关系的癌基因。正常情况下，cyclinD1在G1期是恒定的，但其过量表达可导致G1期缩短、细胞分裂速度加快，在肿瘤的发生机制中具有重要意义[6-7]。C-myc和cyclinD1是核因子κB(NF-κB)信号转导通路调控的下游因子，NIK和IKKβ连接蛋白(NIK and IKKβ binding protein，NIBP)是一种能将NF-κB非经典途径中的关键酶(NIK)与经典途径中的关键激活子(IKKβ)连接成为三聚体的支架蛋白，NIBP的表达增加可促进IKKβ及其下游磷酸化p65(p-p65)的表达，在NF-κB经典途径中发挥激活剂的作用[8]。本研究通过检测正常结肠黏膜、结肠腺瘤和结肠癌患者的结肠组织中NIBP和NF-κB信号转导通路激活相关因子p-p65以及C-myc、cyclinD1的表达，探讨其在结肠癌发生发展及侵袭转移中的意义。

1 资料与方法

1.1 临床资料 收集广西医科大学第一附属医院结直肠外科2013年2月—2014年2月经外科手术切除及消化内科肠镜活检的部分标本151例，其中正常结肠黏膜16例、结肠腺瘤21例、结肠癌114例，年龄25～84岁，平均年龄(56.3±8.6)岁。患者术前均未接受放、

本研究背景：

结直肠癌是临床最常见的恶性肿瘤之一，其发病率呈上升态势。结直肠癌的发生发展是遗传和环境等多种因素作用导致多基因改变及其相互作用的结果，其中涉及多个信号转导通路，例如核因子κB(NF-κB)信号转导通路，其通过NF-κB转录因子,调节炎症和肿瘤相关的至关重要的几个途径,影响肿瘤细胞的生存、血管生成、肿瘤细胞的运动性和侵袭力，从而促进肿瘤细胞的增殖,抑制细胞凋亡,并引起肿瘤的侵袭和转移。NIK和IKKβ连接蛋白(NIBP)是一种支架蛋白,其将NF-κB经典途径中的关键激活子(IKKβ)和非经典途径中的关键酶(NIK)连接成为三聚体，首先在神经元中发现，在肿瘤中的研究尚较少。研究发现，NIBP的表达升高可以促进IKKβ及其下游p65的磷酸化，由此推测，NIBP在NF-κB经典途径中发挥激活剂的作用。另一方面，抑制NIBP的表达则能减少由NIK和IKKβ分别介导的NF-κB信号转导通路的活化。此外，NIBP可能提高由TNF-α刺激引起的NF-κB信号转导通路的活化从而促进肿瘤细胞的侵袭能力。最近研究还发现，NIBP在人结肠癌组织中的表达明显升高，推测这种升高可能与NF-κB信号转导通路的活化有关，NIBP可能参与腺瘤向腺癌的演变过程，但具体机制不清楚。因此，本研究检测结肠癌组织中NIBP、NF-κB活性因子p-p65和C-myc、细胞周期蛋白D1(cyclinD1)的表达，了解其表达与结肠癌临床分期及临床病理的关系，为进一步探讨结肠癌的靶向治疗提供一定的实验依据。

化疗，标本均经病理证实。

1.2 材料和试剂 兔抗人NIBP多克隆抗体购于武汉proteintech公司；兔抗人p-p65购于北京博奥森生物技术有限公司；兔抗人C-myc和cyclinD1抗体和即用型SP免疫组化试剂盒及DAB酶底物显色剂均购于北京中杉金桥生物技术有限公司。

1.3 SP免疫组化染色 结肠组织经4%多聚甲醛溶液固定后，经脱水、透明、浸蜡包埋，制成4 μm厚连续切片。结肠组织切片常规脱蜡、水化，以0.01 mol/L枸橼酸高压修复5 min，3% H2O2室温孵育5～10 min，正常山羊血清封闭10 min后，滴加一抗(NIBP浓度为1∶100，p-p65、C-myc和cyclinD1浓度均为1∶200)，孵育过夜，余步骤严格按照即用型SP免疫组化试剂盒说明书进行。DAB显色，苏木素-伊红(HE)复染，中性树胶封固。阳性对照由北京博奥森生物技术有限公司和北京中杉金桥生物技术有限公司提供，用磷酸盐缓冲液(PBS)代替一抗作为阴性对照(其余步骤同上)。以细胞膜/细胞质/细胞核中出现明显的黄色或黄褐色颗粒为SP免疫组化染色阳性，综合染色强度及阳性细胞数进行半定量分析。根据细胞染色强度得分(A)：无染色为0分；细胞膜/细胞质/细胞核内见淡黄色颗粒，明显高于背景为1分；细胞膜/细胞质/细胞核内见较多棕黄色颗粒为2分；细胞膜/细胞质/细胞核内见大量棕黄色颗粒为3分。共染色604张切片，每张切片随机观察5个视野，计数500个细胞中阳性细胞数得分(B)：阳性细胞数<5%为0分；阳性细胞数5%～25%为1分；阳性细胞数26%～50%为2分；阳性细胞数>50%为3分。A与B相加为其最终得分：0～1分为阴性(-),2～3分为阳性(+)，≥4分为强阳性(++)。NIBP主要表达于细胞质和细胞膜，C-myc和p-p65主要表达于细胞质和细胞核，cyclinD1主要表达于细胞核。计算NIBP、p-p65、C-myc和cyclinD1阳性细胞表达率=(阳性细胞数+强阳性细胞数)/观察总细胞数。

1.4 统计学方法 采用SPSS 16.0统计学软件进行数据分析，计数资料比较采用χ2检验或趋势χ2检验；相关性分析采用Spearman秩相关分析。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 免疫组化染色结果 免疫组化染色检测NIBP、p-p65、C-myc和cyclinD1在正常结肠黏膜、结肠腺瘤、结肠癌组织中的表达：结肠癌组织细胞质、细胞膜、细胞核可见大量黄色或棕黄色颗粒，结肠腺瘤组织细胞质、细胞膜、细胞核可见少量黄色或棕黄色颗粒，正常结肠黏膜组织细胞质、细胞膜、细胞核未见黄色或棕黄色颗粒，说明结肠癌组织NIBP、p-p65、C-myc和cyclinD1的表达高于结肠腺瘤组织和正常结肠黏膜组织(见图1)。

2.2 不同结肠组织中NIBP、p-p65、C-myc和cyclinD1阳性细胞表达率比较 正常结肠黏膜组织、结肠腺瘤组织、结肠癌组织NIBP、p-p65、C-myc和cyclinD1阳性细胞表达率比较，差异均有统计学意义(P<0.05)。结肠癌组织NIBP、p-p65、C-myc和cyclinD1阳性细胞表达率高于正常结肠黏膜组织和结肠腺瘤组织，差异有统计学意义(P<0.017)；正常结肠黏膜组织、结肠腺瘤组织中NIBP、p-p65、C-myc和cyclinD1阳性细胞表达率比较，差异无统计学意义(P>0.017，见表1)。

表1 不同结肠组织中NIBP、p-p65、C-myc和cyclinD1阳性细胞表达率比较〔n(%)〕

Table 1 Comparison of positive rates of NIBP,p-p65,C-myc and cyclinD1 in different colonic tissues

组织例数NIBPp-p65C-myccyclinD1正常结肠黏膜组织163(18.8)a4(25.0)a8(50.0)a7(43.8)a结肠腺瘤组织215(23.8)a6(28.6)a10(47.6)a11(52.4)a结肠癌组织11467(58.8)70(61.4)90(78.9)100(87.7)χ2值15.51513.29812.61625.364P值<0.0010.0010.002<0.001

注：NIBP=NIK和IKKβ连接蛋白，p-p65=磷酸化p65，cyclinD1=细胞周期蛋白D1；与结肠癌组织比较，aP<0.017

2.3 不同临床特征患者结肠癌组织NIBP、p-p65、C-myc和cyclinD1阳性细胞表达率比较 不同组织学类型、浸润深度及有无淋巴结转移、远处转移患者结肠癌组织NIBP、p-p65、C-myc和cyclinD1阳性细胞表达率比较，差异有统计学意义(P<0.05)。分化程度越低、TNM分期越高、Duke′s分期越高患者结肠癌组织NIBP、p-p65、C-myc和cyclinD1阳性细胞表达率越高，差异有统计学意义(P<0.05)。其余不同临床特征患者结肠癌组织NIBP、p-p65、C-myc和cyclinD1阳性细胞表达率比较，差异无统计学意义(P>0.05，见表2)。

2.4 结肠癌组织NIBP、C-myc、cyclinD1阳性细胞表达率与p-p65阳性细胞表达率相关性 NIBP、C-myc、cyclinD1阳性细胞表达率与p-p65阳性细胞表达率均呈正相关(P<0.05，见表3)。

注：NIBP =NIK和IKKβ连接蛋白，p-p65=磷酸化p65，cyclinD1=细胞周期蛋白D1

图1 NIBP、p-p65、C-myc和cyclinD1在不同结肠组织中的表达(免疫组化染色，×40)

表2 不同临床特征患者结肠癌组织NIBP、p-p65、C-myc和cyclinD1阳性细胞表达率比较〔n(%)〕

3 讨论

肿瘤分子生物学研究表明，几乎所有的癌基因、抑癌基因通过直接或者间接的作用最终会导致细胞周期的异常，使肿瘤细胞呈失控性生长。无论何种形式的恶性肿瘤，其根本标志均是细胞无限制的自主分裂和增殖。

myc基因家族属于核蛋白类调控基因,已证明其基因产物myc 蛋白在许多肿瘤中存在异常表达,在细胞周期变化、细胞生长代谢、基因不稳定性、刺激血管生成及细胞恶性转化、分化、凋亡中起重要调节作用。C-myc 在乳腺癌、胃癌及白血病等肿瘤中均存在高表达。C-myc 的异常表达造成癌基因的激活,促进肿瘤的发生、发展。研究表明，细胞凋亡调节机制的失控与肿瘤发生密切相关,这种平衡有赖于癌基因、抑癌基因以及一些生长因子的共同失控[9]。C-myc可能是其中的一个关键性因子。C-myc的主要功能是及时捕捉濒临坏死的细胞，调解各细胞之间相互矛盾和竞争的促细胞程序性死亡的相关信号，C-myc通过基因调控表达相关蛋白对其他致命性的细胞基因进行控制来裂解凋亡信号，这种控制具体过程可能是在细胞有丝分裂阶段进行操作，或是通过染色体两端的端粒酶来延长细胞的生存期。cyclinD1是细胞周期蛋白家族的重要成员，其含量随细胞周期呈周期性变化。cyclinD1在G1期到S期转换中发挥重要的正性调控作用。正常情况下，cyclinD1在G1期是恒定的，其过量表达可导致G1期缩短，细胞分裂速度加快，在肿瘤的发生机制中具有重要意义。cyclinD1在多种恶性肿瘤中呈过表达，与肿瘤的发生发展、转移及预后关系密切。cyclinD1 和C-myc作为原癌基因，参与细胞增生、分化与凋亡，并且与多种肿瘤发生发展有关。免疫组化研究证实在多种肿瘤中cyclinD1、C-myc存在过表达现象[10]。cyclinD1是细胞周期成分中被证实与肿瘤有最直接关系的癌基因。目前已知癌基因、生长因子及细胞周期因子的异常激活和过表达可促使细胞不断增生并异常分化，从而导致癌变。有研究显示，在DEN诱导大鼠肝癌过程中C-myc阳性杂交信号出现较早，且表达量不断增加，晚期达到最高，提示该基因的过表达可能参与了肝癌启动以及恶性转化的全过程[11]。cyclinD1过表达在诱癌过程中呈逐渐增高趋势，在晚期达到最高。二者的过表达在整个诱癌过程中同时存在，相关性分析具有显著意义[12]。此研究还提示在DEN诱导大鼠肝癌形成过程中有C-myc癌基因的激活或过表达可能导致或伴随cyclinD1表达量增加，二者在不同水平可能有一定协同作用，这对肝细胞无限增殖以至癌变具有重要意义[12-13]。

越来越多的证据表明，许多恶性肿瘤(包括结直肠癌)的发生和进展与激活多种信号转导通路有关，如NF-κB、STAT3信号转导通路等，其通过NF-κB、STAT3转录因子，调节炎症和肿瘤相关的至关重要的几个途径，影响肿瘤细胞的生存、血管生成、肿瘤细胞的运动性和侵袭力，从而促进肿瘤细胞的增殖，抑制肿瘤细胞的凋亡，并引起肿瘤的侵袭和转移[14-15]。NF-κB Rel家族有5个成员,即RelA(p65)、RelB、c-Rel、p105-p50(NF-κB1)和p100-p52(NF-κB2)[16]。在正常细胞中，NF-κB亚基与I-κBα、β或γ结合，以非活性形式被阻滞在细胞质中，当受到TNF-α和IL-1β等炎性因子刺激后激活了I-κB激酶(IKK)复合物，使IKKβ磷酸化形成p-IKKβ，后者将NF-κB p65/p52二聚体中的p65亚基磷酸化形成p-p65，p-p65进入细胞核内启动核转录程序发挥相应的生物学作用，如促进炎症扩散、对抗细胞凋亡、促进细胞增殖、促进肿瘤细胞的侵袭和转移等，与结肠癌的发生、发展、侵袭和转移密切相关[17]。NIBP是一种能将NF-κB非经典途径中的关键酶(NIK)与经典途径中的关键激活子(IKKβ)连接成为三聚体的支架蛋白，与运输蛋白粒子(TRAAP，transport protein particle)共有一段保守序列，且能与TRAAP复合物的Bet3亚基作用，因此NIBP可能通过调节NF-κB信号转导通路在细胞内蛋白质转运过程而发挥作用[18]。研究发现，NIBP的表达增加可促进IKKβ及其下游的p65磷酸化，在NF-κB经典途径中发挥激活剂的作用，但抑制NIBP的表达后却能减少由IKKβ和NIK分别介导的NF-κB信号转导通路活化，此外，NIBP可能提高由TNF-α刺激引起肿瘤细胞的侵袭能力[6]。最近研究还发现，在人结肠癌组织中NIBP明显升高，可能与NF-κB活化有关，并参与腺瘤向腺癌的演变过程[19]。

本研究结果显示，结肠癌组织中NIBP、p-p65、C-myc和cyclinD1阳性细胞表达率高于结肠腺瘤和正常结肠黏膜组织；NIBP、p-p65、C-myc和cyclinD1的阳性细胞表达率与肿瘤分化程度、组织类型、浸润深度、TNM分期和Duke′s分期、淋巴结转移以及远处转移有关，与性别、年龄、肿瘤部位、肿瘤直径及病理类型无关；肿瘤的分化程度越低、浸润深度越深、TNM分期越高、Duke′s分期越高、有转移则NIBP、p-p65、C-myc和cyclinD1的阳性细胞表达率越高。说明NIBP、p-p65、C-myc和cyclinD1与结肠癌的发生发展和侵袭转移有关。另外，本研究还发现，p-p65与NIBP、C-myc 和cyclinD1的表达呈正相关，提示NIBP在结肠癌中高表达，可能通过激活NF-κB信号转导通路，增加C-myc 和cyclinD1的表达，从而在结肠癌的发生发展和侵袭转移等过程中起到了促进作用。

综上所述，NIBP在结肠癌组织中高表达可能参与了结肠癌的发生发展以及侵袭转移过程，可能通过激活NF-κB信号转导通路上调C-myc 和cyclinD1等的表达,促进细胞生长，从而在结肠癌的发生发展和侵袭转移过程中起重要作用。因此，抑制NIBP的表达有望成为防治结肠癌的新靶点。但本研究只观察到临床组织标本存在的一种现象，下一步研究应在体外细胞实验及动物体内进一步进行论证。

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本文链接：

难治性转移性结直肠癌有了新克星

复旦大学附属肿瘤医院胃癌多学科综合诊治团队Ⅲ期临床试验研究发现，被称为最难治的标准化疗失败的转移性结直肠癌患者，可通过瑞戈菲尼药物治疗显著提高患者的总体生存期。科研团队联合内地以及香港、台湾、韩国和越南等25家医院，最终筛选出204例经过至少两线治疗或无法耐受标准化疗的转移性结直肠癌患者。将患者按照2∶1比例随机安排在安慰剂组和瑞戈菲尼药物治疗组。研究发现，136例瑞戈菲尼药物治疗组患者经过治疗后，生存期达到8.8个月，而68例安慰剂组患者中位生存期仅为6.3个月，瑞戈菲尼显著延长了患者的生存期。在安全性方面，发生的不良事件与已知的瑞戈菲尼在此前进行的临床试验的安全性结果基本一致。2015年6月16日，《柳叶刀·肿瘤学》发表了这一重要成果。

(本文编辑：李婷婷)

Expression of NIBP，C-myc and CyclinD1 in Human Colon Cancer Tissue and Its Significance

LISu-yan,HUANGJie-an，TANLin，etal.

DepartmentofGastroenterology，theFirstAffiliatedHospitalofGuangxiMedicalUniversity,Nanning530021，China

Objective To detect the expression of NIK-IKKβ binding protein (NIBP),phosphorylation p65 (p-p65)，C-myc and cyclinD1 and to explore its significance in human colon cancer tissue.Methods The study collected 151 specimen which were excised in surgeries conducted in the Department of Rectal Surgery and received endoscopic biopsy in the Department of Gastroenterology in the First Affiliated Hospital of Guangxi Medical University from February 2013 to February 2014.Among the 151 specimen,16 were normal colonic mucosa,21 were colon adenoma and 114 were colonic carcinoma.Immunohistochemical SP method was used to examine the positive rates of NIBP,p-p65,C-myc and cyclinD1,and the correlation between the positive rates of NIBP,C-myc and cyclinD1 and the positive rate of p-p65 was analyzed.Results Normal colonic mucosa,colon adenoma and colonic carcinoma were significantly different (P<0.05) in the positive rates of NIBP,p-p65,C-myc and cyclinD1.Colonic carcinoma was higher (P<0.017) than normal colonic mucosa and colon adenoma in the positive rates of NIBP,p-p65,C-myc and cyclinD1;normal colonic mucosa and colon adenoma were not significantly different (P>0.017) in the positive rates of NIBP,p-p65,C-myc and cyclinD1.Colonic carcinoma tissues with different (P<0.05) histological types and depths of infiltration and with lymphatic metastasis and distal metastasis or not were significantly different in the positive rates of NIBP,p-p65,C-myc and cyclinD1.The positive rates of NIBP,C-myc and cyclinD1 were positively correlated (P<0.05) with the positive rate of p-p65.Conclusion NIBP may by activating the NF-kappa B pathway increase the expression of C-myc and cyclinD1,thus influencing the occurrence,development,invasion and metastasis of colon cancer.This could provide references for a new detection method of colonic cancer.

Colonic neoplasms;NIK and IKKβ binding protein;NF-kappaB;Proto-oncogene proteinsc-myc;Cyclin D1

国家自然科学基金资助项目(81260365);广西卫生厅基金资助项目(Z2008132)

530021广西南宁市，广西医科大学第一附属医院消化内科

黄杰安，530021广西南宁市，广西医科大学第一附属医院消化内科；E-mail：1404991727@qq.com

R 735.35

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2015.24.011

2015-02-21；

2015-05-13)