N-back任务功能性磁共振成像探讨亚甲基四氢叶酸还原酶基因C677T多态性对精神分裂症患者工作记忆的影响研究

姜思思，阎 浩，田 霖，张艳玲，卢天兰，闫 俊，岳伟华，张 岱



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N-back任务功能性磁共振成像探讨亚甲基四氢叶酸还原酶基因C677T多态性对精神分裂症患者工作记忆的影响研究

姜思思，阎 浩，田 霖，张艳玲，卢天兰，闫 俊，岳伟华，张 岱

目的 应用N-back任务功能性磁共振成像探讨亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)基因C677T多态性对精神分裂症患者工作记忆相关脑区功能的影响。方法 选取2007年2月—2008年8月北京大学第六医院住院或门诊汉族精神分裂症患者33例为病例组，另同时期从社区招募健康志愿者30例为对照组，均接受颅脑功能性磁共振成像检测，功能性磁共振成像扫描时完成N-back工作记忆任务。同时采集受试者静脉血，采用DNA测序方法检测MTHFR基因C677T位点基因型。经过头动校正及空间标准化质控，最终病例组纳入20例，对照组纳入27例。使用统计参数图(SPM8)软件进行全因子分析，比较诊断(对照组、病例组)及MTHFR基因型对工作记忆相关脑区激活的作用。结果 对照组与病例组性别、年龄、MTHFR基因型、2-back正确反应率比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。病例组受教育时间较对照组缩短(P<0.05)。全因子分析结果显示，右侧岛叶、右侧角回、左侧额中回、左侧岛盖的激活存在诊断主效应；事后分析显示，病例组右侧岛叶、左侧额中回、左侧岛盖的激活均较对照组增强(P<0.001)。病例组和对照组右侧尾状核、左侧角回和左侧壳核的激活存在MTHFR基因型主效应；事后分析显示，MTHFR基因CT和CC基因型携带者上述工作记忆相关脑区的激活均较TT基因型携带者增强(P<0.001)。病例组MTHFR基因CT和CC基因型携带者右侧尾状核、左侧角回、左侧苍白球的激活较TT基因型携带者增强(P<0.001)。未发现工作记忆相关脑区激活诊断和MTHFR基因型存在交互作用。结论 工作记忆任务中，与健康者相比，精神分裂症患者多个脑区存在“低效”的激活增加。精神分裂症患者MTHFR基因C677T多态性可能影响双侧基底核区、左侧顶下小叶在工作记忆任务中的激活。

精神分裂症；亚甲基四氢叶酸还原酶；多态性,单核苷酸；磁共振成像；记忆,短时

姜思思，阎浩，田霖，等.N-back任务功能性磁共振成像探讨亚甲基四氢叶酸还原酶基因C677T多态性对精神分裂症患者工作记忆的影响研究[J].中国全科医学，2015，18(24)：2986-2990.[www.chinagp.net]

Jiang SS,Yan H,Tian L,et al.Effect of MTHFR C677T polymorphism on working memory of schizophrenic patients:a N-back task related fMRI study [J].Chinese General Practice，2015，18(24)：2986-2990.

精神分裂症是一种高度遗传性疾病，遗传率约为81%[1]。认知功能损害被认为是精神分裂症的关键症状之一，而工作记忆是其中一个重要方面[2]。使用功能性磁共振成像，能够研究精神分裂症患者工作记忆相关脑区的激活机制。既往功能性磁共振成像家系研究发现，完成工作记忆任务时，精神分裂症患者未患病的一级亲属表现出与患者相似但相对较轻的脑区激活损害，提示精神分裂症患者工作记忆相关脑区的激活异常也具有遗传特性[3-5]。亚甲基四氢叶酸还原酶(methylenetetrahydrofolate reductase,MTHFR)基因被报道为精神分裂症的易患基因之一，全基因组关联研究(GWAS)发现，汉族人群MTHFR基因C677T多态性可能与精神分裂症关联[6]，且可能与精神分裂症发病年龄及抗精神病药疗效有关[7]。既往颅脑影像学研究发现，MTHFR基因C677T多态性对精神分裂症患者脑灰质体积及情景记忆功能有影响[8]。因此假设，MTHFR基因C677T多态性可能对精神分裂症患者工作记忆相关脑区功能也存在影响，本研究采用功能性磁共振成像方法，使用经典的N-back任务，对MTHFR基因C677T多态性与精神分裂症患者工作记忆相关脑区的激活程度进行关联分析，以进一步探索精神分裂症工作记忆损害机制。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2007年2月—2008年8月北京大学第六医院住院或门诊汉族精神分裂症患者33例为病例组。精神分裂症患者入组标准如下：符合《疾病和有关健康问题的国际统计分类第十次修订本》(International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems,ICD-10)[9]精神分裂症的诊断标准，由2名精神科医师根据ICD-10诊断标准确认诊断。排除标准：近6个月内接受电休克治疗，超过5 min的意识丧失病史，乙醇或其他精神活性物质滥用史，严重躯体及神经系统疾病等。另同时期从社区招募健康志愿者30例为对照组，由1名精神科医师进行非结构性访谈确认无精神疾病诊断，自我报道无意识丧失、无严重躯体疾病、无精神疾病家族史。病例组患者接受功能性磁共振成像扫描时均处于服药状态，药物剂量已转换为氯丙嗪当量[10]。使用阳性与阴性症状量表评分表(PANSS)评估患者功能性磁共振成像扫描1周内的临床症状。所有受试者使用利手评价问卷[11]评估为右利手。本研究经北京大学精神卫生研究所伦理委员会审批通过，所有受试者在详细了解试验目的和过程后签署知情同意书。

1.2 基因型检测 所有受试者抽取外周静脉血5～10 ml，使用德国WIAGEN公司的全血提取试剂盒(QIAamp DNA Blood Mini Kit)提取基因组DNA。使用直接测序法检测MTHFR基因的单核苷酸多态性(SNP)位点rs 1801133(C677T)。上游引物为5′-AGCCCAGCCACTCACTGTTTT-3′，下游引物为5′-CAGCGAACTCAGCAC

TCCA-3′。具体参数参考既往文献[8]的描述。

1.3 功能性磁共振成像扫描

1.3.1 工作记忆任务 采用广泛应用的组块(block)设计N-back范式，对任务设计的具体描述参考文献[12]。功能性磁共振成像扫描过程中，受试者右手执反应键，通过头顶的镜子看到投影仪背投于受试者脚侧显示幕上的任务内容。菱形格子的四角呈现1、2、3、4，每次1个数字，数字呈现顺序“假随机”。呈现频率为0.5 Hz/2 s，每次数字呈现500 ms，后接1 500 ms空白菱形格子。受试者均完成2轮任务，每轮包含8个组块，每个组块包括3种任务状态：0-back、2-back和休息，每个组块每种状态持续20 s。0-back任务状态中，要求受试者按下与屏幕数字相同的键；2-back任务状态中，要求受试者向前回忆2个数字，根据回忆中的数字按键。扫描前受试者均给予充分的任务说明，并进行相应的任务训练以保证其明白如何完成任务。记录受试者完成任务的正确反应率以评价受试者完成任务的情况，分别计算每个组块中0-back、2-back正确反应率。为保证扫描时被试者确实专注且努力完成任务，统计分析时剔除正确反应率不足62.5%的组块；如果1轮任务中只有1个组块正确反应率超过62.5%，将剔除整轮任务。11例受试者(病例组8例，对照组3例)因2轮任务正确反应率均低于标准被剔除，5例受试者(病例组3例，对照组2例)剔除1轮任务数据。

1.3.2 图像采集 受试者功能性磁共振成像扫描均在北京大学第三医院放射科Siemens Trio 3.0 T磁共振成像扫描仪上完成。高分辨率3DT1加权序列使用以下参数：重复时间(TR)=2 350 ms，回波时间(TE)=3.44 ms，翻转角=7°，矩阵=256×256，视野=220 mm×220 mm，层厚=1 mm，体素=1.0 mm×1.0 mm×1.5 mm，192层。使用回波平面成像(EPI)序列采集功能相图像，参数如下：TR=2 s，TE=30 ms，翻转角=90°，矩阵=64×64，视野=220 mm×220 mm，层厚/层间距=1 mm/0.8 mm，体素=3.438 mm×3.438 mm×4.800 mm，267层，空扫3层。

表1 对照组与病例组一般资料比较

注：MTHFR=亚甲基四氢叶酸还原酶；a为t值

表2 对照组与病例组工作记忆相关脑区激活诊断主效应分析

Table 2 Main effect of diagnosis on activations in cerebral regions related with working memory in conrol group and case group

脑区BAMNI坐标(mm)X Y Z团块(个)F值Z值P值(未校正)右侧岛叶4838062918.843.73<0.001右侧角回3948-52261015.393.40<0.001左侧额中回6-262641315.183.38<0.001左侧岛盖48-50-2142215.143.37<0.001

注：BA=Brodmann分区，MNI=蒙特利尔神经病学研究所

表3 对照组与病例组工作记忆相关脑区激活MTHFR基因型主效应分析

Table 3 Main effect of MTHFR genotype on activations in cerebral regions related with working memory in conrol group and case group

脑区BAMNI坐标(mm)X Y Z团块(个)F值Z值P值(未校正)右侧尾状核-1614104217.833.64<0.001左侧角回48-46-48321716.123.48<0.001左侧壳核--181461615.053.37<0.001

注：-为无此项

1.3.3 数据预处理 使用基于Matlab平台的统计参数图(SPM8)软件(http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm)对功能影像数据进行预处理，包括(1)头动校正(realign)；(2)配准(coregister)、分割(segment)，使用分割后的T1相进行空间标准化(normalize)；(3)使用8 mm全宽半高(FWHM)进行空间平滑。

预处理后，进行基于头动校正及空间标准化质控，去除平动大于3 mm，转动大于3°的受试者。最终，病例组20例、对照组27例进入影像数据统计分析。

在个体统计中，使用2-back激活减去0-back激活的图像代表受试者工作记忆相关脑区的激活，并应用于群体统计中。在群体统计阶段，应用SPM8单样本t检验分别确定病例组及对照组工作记忆相关脑区的激活，差异有统计学意义设定为体素数，不进行多重比较校正，P<0.05，体素数>10。分别提取病例组及对照组制作并集掩膜(mask)。

使用SPM8全因子模型进行分析，将诊断(对照组、病例组)、MTHFR基因型设为两个因子，将受试者年龄、受教育时间、2-back正确反应率作为协变量，加入之前制作的并集掩膜，分析诊断、MTHFR基因型对工作记忆相关脑区激活的主效应及交互效应，并进一步对各组间的激活情况进行事后分析(post hoc)。全因子分析及其事后分析差异有统计学意义设定为体素水平，不进行多重比较校正，P<0.001,体素数>10。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 对照组与病例组性别、年龄、MTHFR基因型、2-back正确反应率比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；两组间受教育时间比较，差异有统计学意义(P<0.05，见表1)。病例组患者起病年龄(19.0±2.6)岁，病程(40.6±36.9)月，氯丙嗪当量(402.0±233.4)mg/d，PANSS总分(66.5±10.9)分。

2.2 功能性磁共振成像结果 全因子分析结果显示，右侧岛叶、左侧额中回、左侧岛盖的激活存在诊断主效应；事后分析显示，病例组右侧岛叶、左侧额中回、左侧岛盖的激活较对照组增强，差异有统计学意义(P<0.001)；病例组右侧角回的激活较对照组降低，差异有统计学意义(P<0.001,见表2、图1)。

右侧尾状核、左侧角回和左侧壳核的激活存在MTHFR基因型主效应；事后分析显示，病例组和对照组MTHFR基因CT和CC基因型携带者上述工作记忆相关脑区的激活均较TT基因型携带者增强，差异有统计学意义(P<0.001,见表3、图2)。进一步分析发现，病例组MTHFR基因CT和CC基因型携带者右侧尾状核、左侧角回、左侧苍白球的激活较TT基因型携带者增强，差异有统计学意义(P<0.001,见表4、图3)。未发现工作记忆相关脑区激活诊断和MTHFR基因型存在交互作用。

3 讨论

工作记忆是指对目前使用中的信息暂时保持、存贮与加工的能力，是一个动态的、同时满足加工和存贮需要的系统[13]。N-back任务是一个经典的广泛应用的工作记忆任务范式，该任务能够稳健地激活背外侧前额叶、顶叶等多个工作记忆相关脑区[14]。

MTHFR 基因位于人染色体1p36.3，研究表明，该区域(1p36)与精神分裂症存在连锁效应[15]。既往MTHFR基因C677T多态性与精神分裂症的关联研究结果并不一致，但系统综述研究结果显示，MTHFR基因C677T多态性与精神分裂症存在关联[16]。张艳玲等[7]在中国汉族人群中的研究提示，MTHFR基因C677T多态性与精神分裂症患病风险、记忆损害及灰质体积改变存在关联。

本研究发现，病例组右侧岛叶、左侧额中回、左侧岛盖的激活较对照组增强，与既往研究结果一致[17]。由于病例组与对照组间2-back正确反应率未见差异，可见这种激活水平的差异不是由工作记忆任务表现差异引起，可能是疾病本身脑功能异常的体现。推断患者需要更强的工作记忆相关脑区激活以达到与健康者大致相同的工作记忆能力，即相比于健康者，患者的工作记忆相关脑区激活相对“低效”。且既往有研究发现，这种“低效”的工作记忆相关脑区激活模式也见于患者未患病的一级亲属[4]。

表4 病例组MTHFR基因CT和CC基因型携带者与TT基因型携带者工作记忆相关脑区激活比较

Table 4 Comparison of activations in cerebral regions related with working memory between MTHFR 677TT patients and MTHFR 677CC/CT patients in case group

脑区BAMNI坐标(mm)X Y Z团块(个)t值P值(未校正)右侧尾状核-1414101364.44<0.001左侧角回48-46-4830183.89<0.001--141241223.82<0.001左侧苍白球--1420-3.46<0.001

注：-为无此项0

图1 对照组与病例组工作记忆相关脑区激活诊断主效应相关脑区

Figure 1 Regions related with main effect of diagnosis on activations in regions related with working memory in control group and case group

图2 对照组与病例组工作记忆相关脑区激活MTHFR基因型主效应相关脑区

Figure 2 Regions related with main effect of MTHFR genotype on the activations in regions related with working memory in control group and case group

图3 病例组MTHFR基因CT和CC基因型携带者与TT基因型携带者工作记忆相关脑区

Figure 3 Regions related with working memory of MTHFR 677TT patients and MTHFR 677CC/CT patients in case group

本研究在工作记忆任务相关脑区中，病例组MTHFR 基因CT和CC基因型携带者右侧尾状核、左侧角回、左侧苍白球的激活较TT基因型携带者强，即精神分裂症患者参与工作记忆任务的脑区功能可能受到MTHFR基因C677T多态性的影响。MTHFR基因可能通过影响基底核区、顶下小叶区激活参与了精神分裂症认知功能损害的过程。目前仅有1项研究曾尝试从颅脑影像学角度探讨MTHFR基因C677T多态性对精神分裂症患者工作记忆的影响[18]。Roffman等[18]使用功能性磁共振成像感兴趣区(ROI)分析方法，探索MTHFR基因C677T多态性与儿茶酚氧位甲基转移酶(COMT) Val158Met 变异对精神分裂症患者脑激活的影响。该研究仅关注了与工作记忆相关的背外侧前额叶脑区(DLPFC)与MTHFR基因C677T多态性及COMT Val158Met之间的关系，发现MTHFR基因C677T多态性能影响患者工作记忆相关脑区的激活程度，本研究结果与之一致。

MTHFR基因C677T多态性影响精神分裂症患者工作记忆的机制被认为可能与多巴胺信号转导通路有关。精神分裂症工作记忆损害被认为与前额叶多巴胺信号有关[18]。MTHFR基因编码亚甲基四氢叶酸还原酶，该酶是细胞内甲基化反应的关键调控因子。MTHFR基因C667T多态性变异会引起亚甲基四氢叶酸还原酶活性减弱[8,18]。MTHFR基因能够影响COMT的功能，最终影响多巴胺信号。在本研究中，病例组与对照组间MTHFR基因型分布无差异。进一步分析结果显示，病例组MTHFR基因型对工作记忆相关脑区激活有影响。在既往的MTHFR基因C677T的影像遗传研究中均观察到了这种“影响效应分离”现象[8,18]。一种解释认为，MTHFR基因C677T多态性能够影响多巴胺信号，但是否能够进一步影响脑区的激活取决于其他能够影响多巴胺信号传递的因素，比如COMT基因型之间的相互作用[18]。Roffman等[18]研究发现，MTHFR 677C→T 与工作记忆任务中精神分裂症患者前额叶、岛叶皮质激活有关；同时发现，MTHFR 基因与COMT基因存在交互作用，且该作用在患者与健康者间不同：病例组中前额叶激活减弱与677T及158缬氨酸有关，而对照组中前额叶激活减弱则与577C及158蛋氨酸有关。

除前额叶之外，MTHFR还可能通过影响双侧基底核区及左侧顶下小叶激活参与精神分裂症患者工作记忆损害的过程。基底核靠近大脑底部，由屏状核、杏仁核及纹状体(尾状核、豆状核)组成；顶下小叶位于顶内沟下方，是顶叶的一部分。既往多项研究表明，基底核区及顶下小叶区均参与工作记忆过程，属于脑工作记忆“网络”，参与脑内多巴胺信号传递[19-20]。McNab等[21]曾使用一个空间工作记忆任务探讨了基底核在工作记忆任务中的功能，发现基底核区在“刺激剔除”过程中有重要作用。研究发现，基底核区内存在大量多巴胺能神经元，与前额叶存在解剖联系，在大脑信息转运过程中有重要作用[22]。Borst等[23]研究认为，顶下小叶参与工作记忆中信息的“更新”过程。

目前，国内外关于MTHFR基因C677T多态性与精神分裂症工作记忆损害关系的研究较少，本研究使用功能性磁共振成像探索MTHFR基因C677T多态性对精神分裂症工作记忆相关脑区激活的影响。本研究结果支持了遗传因素在精神分裂症工作记忆损害中起到的重要作用。但本研究样本量较小，结果无法进行更为严格的统计校正；且MTHFR基因型结果不够理想(如CC纯合子携带者太少，无法独立成组)。因此，应该谨慎理解本研究的发现。未来需继续扩大样本量，进一步探索MTHFR基因C677T多态性在精神分裂症工作记忆损害中所起的作用。

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修回日期：2015-05-27)

(本文编辑：陈素芳)

Effect of MTHFR C677T Polymorphism on Working Memory of Schizophrenic Patients:A N-back Task Related fMRI Study

JIANGSi-si,YANHao,TIANLin,etal.

TheSixthHospitalofPekingUniversity；InstituteofMentalHealthofPekingUniversity；KeyLaboratoryofMentalHealth，MinistryofHealth(PekingUniversity),Beijing100191,China

Objective To explore the effect of MTHFR C677T polymorphism on brain activations in regions associated with working memory in patients with schizophrenia using N-back task related functional magnetic resonance image (fMRI).Methods Recruited 33 schizophrenic patients of Han ethnic group who received hospitalized or outpatient treatment in the Sixth Hospital of Peking University from February 2007 to August 2008 as the case group.And another 27 healthy volunteers enrolled from communities were assigned into the control group.All subjects underwent MRI scans during the N-back working memory task.Venous blood was sampled from the subjects,and the MTHFR C677T polymorphism was tested by DNA sequencing.After quality control of head motion and spacial normalization,20 patients and 27 healthy controls were included the final statistical analysis.Using statistical parametric mapping(SPM8) software,full factorial analysis was conducted to analyze the effect of diagnosis and MTHFR genotypes on brain activations in regions related to working memory.Results The control group and the case group were not significantly different (P>0.05) in gender,age,MTHFR genotype and the correct rate of 2-back.The case group was shorter (P<0.05) than control group in education time.The full factorial analysis showed that the activations in right insula,right angular gyrus,left middle frontal gyrus and left insula opercula had significant main effect of diagnosis (P<0.001)；the postmortem analysis showed that the case group was stronger in the activations in right insula,left middle frontal gyrus and left insula operula than the control group(P<0.001).The main effect of MTHFR genotype was found in the right caudate nucleus,left angular gyrus and left pallidum (P<0.001)；the postmortem analysis showed that MTHFR CC/CT carriers were stronger (P<0.001) than MTHFR TT carriers in the activations in those regions related with working memory.In case group,MTHFR CC/CT carriers were stronger (P<0.001) than MTHFR TT carriers in the activations in right caudate nucleus,left angular gyrus and left pallidum.No interaction effect was found between the diagnosis and MTHFR genotype in activations in regions related with working memory.Conclusion During working memory task,schizophrenia patients showed "inefficient" hyper activation in several brain regions compared to healthy control.In the case group,MTHFR gene C677T polymorphism may affect the activation of bilateral basal ganglia region,left inferior parietal lobule in working memory tasks.

Schizophrenia；Methylenetetrahydrofolate reductase；Polymorphism,single nucleotide；Magnetic resonance imaging；Memory,short-term

100191 北京市，北京大学第六医院，北京大学精神卫生研究所，卫生部精神卫生学重点实验室(北京大学)

张岱，100191 北京市，北京大学第六医院，北京大学精神卫生研究所，卫生部精神卫生学重点实验室(北京大学)；

E-mail:daizhang@bjmu.edu.cn

R 749.3

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2015.24.024

2015-03-13；

注：姜思思、阎浩同为第一作者