紫杉醇联合子宫动脉灌注化疗栓塞术在中晚期宫颈癌中的应用

何昌霞, 丁德权, 曹齐生

(安徽省马鞍山市人民医院 肿瘤介入病区, 安徽 马鞍山, 243000)

紫杉醇联合子宫动脉灌注化疗栓塞术在中晚期宫颈癌中的应用

何昌霞, 丁德权, 曹齐生

(安徽省马鞍山市人民医院 肿瘤介入病区, 安徽 马鞍山, 243000)

摘要:目的探讨紫杉醇联合双侧子宫动脉经导管灌注化疗栓塞术(TACE)在中晚期宫颈癌中的应用及对癌组织微血管密度(MVD)的影响。方法36例分期为ⅡB～ⅢB期的宫颈癌患者，行TACE术，化疗药物为：顺铂60～80 mg/m2; 紫杉醇135～175 mg/m2。治疗2次后，分期下降有手术机会者立即行全子宫切除+盆腔淋巴结清扫术，疗效不显著者，行同步放化疗。以免疫组化法检测肿瘤组织MVD。结果TACE术后CR 7例, PR 24例, SD 4例, PD 1例，总反应率为86.11%。术后30例临床分期降期，进一步手术治疗，其术前MVD为(60.35±4.51) 条/mm2, 术后(42.68±5.09) 条/mm2，两者差异有统计学意义(P<0.01)。随访至2015年1月，3、5年生存率(OS)分别为72.22%、44.44%。结论紫杉醇联合TACE术可使部分中晚期宫颈癌患者获得手术机会，减少肿瘤组织血管生成，改善预后。

关键词:紫杉醇; 经动脉导管灌注化疗栓塞术; 中晚期宫颈癌; 免疫组化; 微血管; 生存率

宫颈癌是发病率最高的妇科恶性肿瘤之一，全世界每年有37万左右新发病例，死亡率较高[1]。手术及放射治疗对早期宫颈癌具有较好的疗效，但中晚期宫颈癌往往已经失去手术机会，治疗手段有限，远期生存率较低。随着介入技术的发展，经动脉导管灌注化疗栓塞(TACE)越来越多地应用于中晚期宫颈癌[2-3], 并取得理想的疗效。传统均以临床症状改善和肿瘤病灶大小变化等评价介入治疗的效果，但这种评价方式忽略了肿瘤组织的病理学变化等客观指标。本研究采用TACE治疗36例中晚期宫颈癌，并探讨其对癌组织微血管密度(MVD)的影响，以期为临床诊疗提供进一步参考，现报告如下。

1资料与方法

1.1　一般资料

选取2007年1月—2011年1月在安徽省马鞍山市人民医院肿瘤介入病区住院治疗的宫颈癌患者36例，均符合美国国家综合癌症网(NCCN)相关指南[4]的诊断标准，排除心、肝、肾等重要脏器疾病、凝血功能障碍及合并其他恶性肿瘤疾病者。 年龄42～68岁，中位年龄53岁；按国际妇产科联盟(FIGO)的分期标准[5]：ⅡB期15例，ⅢA期10例，ⅢB期11例；病理分型：鳞癌29例，腺癌5例，腺鳞癌2例。所有患者均签署知情同意书。

1.2　方法

1.2.1术前化疗：所有患者术前1 d接受紫杉醇化疗，方法如下: ① 使用紫杉醇前10 h、4 h分别服用地塞米松4.5 mg, 前30 min静滴奥美拉唑或泮托拉唑等抑酸剂，并肌注异丙嗪25 mg, 静脉注射地塞米松5 mg; ② 紫杉醇用量为135～175 mg/m2。

1.2.2TACE: 完善术前常规检查。采用Seldinger技术穿刺单侧股动脉，置入子宫动脉导管。行动脉造影检查，明确子宫开口及肿瘤血供等情况后，分别超选择至双侧子宫动脉，灌注顺铂60～80 mg/m2，再以明胶海绵微粒加明胶海绵条栓塞双侧子宫动脉[6]。术毕拔管并压迫止血。术后穿刺侧肢体制动12 h，给予止吐、水化、碱化等常规处理，密切观察穿刺部位及足背动脉变化。间隔3周后以同样方法再治疗1次。

1.2.3后续治疗：介入治疗后，若临床分期下降有手术机会，则立即行全子宫切除+盆腔淋巴结清扫术。介入治疗后疗效不显著者，则行同步放化疗。

1.2.4MVD测定：介入治疗前行活组织检查取肿瘤标本，介入治疗后行手术治疗者以手术切除组织取检测标本，均采用免疫组化法检测。以多聚甲醛固定肿瘤组织标本，石蜡包埋，连续切片，以梯度酒精脱蜡水化后，微波修复组织抗原，以10%山羊血清封闭，滴加一抗，室温孵育60 min后冲洗，加入二抗，室温再孵育10 min后冲洗。DAB染色后，行苏木素复染。每个抗体均分别设计阳性对照和阴性对照。

1.3　观察指标

观察近期和远期疗效及治疗前后MVD变化。

1.4　评价标准

1.4.1近期疗效评价：根据WHO实体瘤评价标准(RECIST 1.1版)[7], 将临床疗效分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)及疾病进展(PD)。总反应率=(CR+PR)/总例数×100%。

1.4.2MVD计算方法：染成棕褐色的单个内皮细胞，或内皮细胞与临近肿瘤细胞、微血管之间存在分离明显的内皮细胞团，均记为独立微血管。管腔>8个红细胞，或周围包绕平滑肌的较大血管不作为计数范围。先在低倍镜下选定MVD最高处，再在高倍镜下随机观察10个视野，以微血管的平均数为最终MVD值。

1.4.3远期疗效评价：所有患者均随访至2015年1月，记录3年和5年生存率(OS)。

2结果

2.1　近期疗效

36例患者均完成2次TACE治疗，术后CR 7例(19.44%), PR 24例(66.67%), SD 4例(11.11%), PD 1例(2.78%)。总反应率为86.11%(31/36)。其中ⅡB期患者总反应率高于Ⅲ期患者，鳞癌总反应率高于腺癌及腺鳞癌，但差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。术后不良反应：22例(61.11%)出现恶性呕吐等胃肠道症状，16例(44.44%)出现发热，经对症处理后逐渐缓解，未停止治疗。

2.2　肿瘤组织病理学特征及MVD变化

TACE术后，30例病理分期降期，行进一步手术治疗。术后镜下观察组织标本，见癌细胞呈多边形，细胞核深染，分裂多见。30例手术患者TACE术前MVD为(60.35±4.51)条/mm2，术后(42.68±5.09)条/mm2，两者比较，差异有统计学意义(P<0.01)。

表1　不同临床分期和病理分型患者疗效比较

2.3　远期疗效

36例患者均获得随访，无失访病例。3年OS为72.22%(26/36)，5年OS为44.44%(16/36)。生存曲线见图1。

图1 36例患者3、5年生存曲线图

3讨论

宫颈癌是发病率和死亡率均较高的生殖系统恶性肿瘤，手术是其有效治疗方法，但对于中晚期患者而言，往往已经丧失手术最佳时机，或即便可以手术，术后复发和远处转移率也较高。随着新辅助化疗概念的普及及介入技术的发展，术前行TACE治疗缩小肿瘤直径，或争取病理降期后再手术成为局部晚期肿瘤患者的可行性治疗方案[8]。介入化疗可破坏肿瘤局部血供，使癌组织发生缺血坏死，肿瘤体积缩小，边缘形成假包膜，易于后期术中剥离；同时，经动脉注入化疗药物，可大幅度提高药物有效浓度，增强对肿瘤细胞的杀伤力。此外，通过栓塞子宫动脉可使化疗药物停留时间延长，发挥缓释作用，增加疗效。周敏等[9]采用术前介入化疗治疗68例多项Ⅰb～Ⅱb2期宫颈癌患者，总有效率为88.2%。吕益忠等[10]采用TACE治疗53例进展期胃癌，有效率为75.5%。紫杉醇联合顺铂是治疗宫颈癌的常用方案，用于新辅助化疗的反应率较高。因此，本研究采用紫杉醇联合顺铂为化疗基础药物，所有患者均完成2次TACE治疗，术后总反应率高达86.11%，且术后30例临床分期发生降期，提示中晚期宫颈癌患者行TACE后可获得较高的临床获益，为部分患者获得手术机会，与蒋天鹏等[11]报道一致。本研究还发现，ⅡB期患者总反应率高于Ⅲ期患者，鳞癌总反应率高于腺癌及腺鳞癌，但差异无统计学意义，可能与样本量较小有关。随访结果表明，3年、5年OS分别为72.22%、44.44%, 与朱军等[12]报道较为接近。

血管生成是肿瘤生长和转移的必需条件，大量研究表明，恶性肿瘤组织中MVD与肿瘤的侵袭转移、复发和预后具有密切关系，肿瘤微血管数量是评估化放疗疗效及预后的重要指标[13-14]，MVD较高的宫颈癌患者的5年OS会显著降低。因此，采取有效措施降低癌组织MVD，控制肿瘤生长与侵袭、转移是肿瘤治疗的重要内容。本研究采用免疫组化法检测了TACE前后患者癌组织的MVD，结果表明介入化疗后MVD显著降低，与邱永秀[15]等研究一致。

综上所述，紫杉醇联合TACE通过栓塞宫颈癌的主要供养动脉，使癌组织发生缺血坏死，降低生长速度，抑制肿瘤微血管形成，为部分中晚期患者获得手术治疗机会；并可缩小肿瘤体积，减少术中播散，有助于改善预后。

参考文献

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[14]Kim J W, Jeong Y Y, Chang N K, et al. Perfusion CT in colorectal cancer: comparison of perfusion parameters with tumor grade and microvessel density[J]. Korean J Radiol, 2012, 13(Suppl 1): S89.

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Application of paclitaxel combined with uterine

artery transarterial chemoembolization in treatment

of patients with middle and advanced cervical cancer

HE Changxia, DING Dequan, CAO Qisheng

(TumorInvolvementWard,Ma′anshanPeople′sHospital,Ma′anshan,Anhui, 243000)

ABSTRACT:ObjectiveTo explore the application of paclitaxel combined with bilateral uterine artery transarterial chemoembolization (TACE) in treatment of patients with middle and advanced cervical cancer and the influence on microvessel density (MVD) surrounding cancer tissues. MethodsA total of 36 cervical cancer patients with staging ⅡB～ⅢB were treated with TACE. Chemotherapy drugs were cisplatin with the dose of 60～80 mg/m2 and paclitaxel with dose of 135～175 mg/m2. Patients underwent total hysterectomy and pelvic lymphadenectomy immediately after the tumor staging dropped if the condition allows. Otherwise the concurrent chemoradio therapy was performed when the effect was not significant. MVD of tumor tissue was detected by immunohistochemistry. ResultsThere were 7 cases of CR, 24 cases of PR, 4 cases of SD and 1 case of PD, and the total response rate was 86.11% after TACE. Totally 30 cases showed the tumor staging drop and then received surgery. MVD was (60.35±4.51)line/mm2 before surgery while the density was (42.68±5.09)line/mm2. After surgery, and the difference was statistically significant (P<0.01). Follow-up to January 2015, 3-year survival (OS) and 5-year survival (OS) were 72.22% and 44.44% respectively. ConclusionPaclitaxel combined with TACE can bring opportunity of surgery for part pf patients with middle and advanced cervical cancer in order to reduce tumor angiogenesis and improve prognosis.

KEYWORDS:paclitaxel; uterine artery transarterial chemoembolization; advanced cervical cancer; middle and advanced cervical cancer; microvessels; survival

基金项目:中国高校医学期刊临床专项资金(11520917)

收稿日期:2015-02-16

中图分类号:R 737.33

文献标志码:A

文章编号:1672-2353(2015)11-057-04

DOI:10.7619/jcmp.201511017