培美曲塞治疗吉非替尼耐药的晚期非小细胞肺癌的临床疗效

培美曲塞治疗吉非替尼耐药的晚期非小细胞肺癌的临床疗效

梁秋萍, 殷俊, 李艳萍

(四川省成都市第三人民医院 呼吸内科, 四川 成都, 610031)

关键词:培美曲塞; 吉非替尼; 耐药; 非小细胞肺癌; 疗效观察

肺癌是人类最常见的恶性肿瘤之一，其死亡率和发病率高居中国城市居民各类恶性肿瘤之首。在所有肺癌病例中，非小细胞肺癌(NSCLC)占80%以上，而且有70%～80%的NSCLC患者在确诊时已进展至晚期，错过了接受手术的机会，而针对新确诊的ⅢB期或Ⅳ期NSCLC患者的以铂类药物为基础的一线化疗方案并不能显著延长患者的生存期[1], 针对晚期NSCLC患者的化疗疗效已达到一个平台，而且其毒副反应也愈发显著。随着肿瘤分子生物学和基因水平研究的不断深入，靶向治疗已成为目前NSCLC研究的热点，靶向治疗研究正在使NSCLC的治疗逐渐向真正意义的个体化治疗方向进步[2]。本研究探讨培美曲塞治疗吉非替尼耐药晚期NSCLC的疗效，现报告如下。

1资料与方法

1.1　一般资料

选取2012年1月—2013年12月在本院接受治疗的吉非替尼耐药的晚期NSCLC患者30例，均经病理学或细胞学检查确诊，每例患者至少有1个可测量的病灶，患者的Karnofsky评分≥70，患者的预计生存期均超过3个月。排除具有第二原发肿瘤、合并有周围神经病变、1个月内接受过放化疗及肝肾功能不全的患者。纳入患者均对本研究知情并签署知情同意书。患者的肿瘤分期和病理组织类型均为Ⅳ期腺癌，其中包括细支气管肺泡癌3例，男7例，女23例，年龄36～71岁，平均年龄为(51.8±8.9)岁。

1.2　治疗方案

所有患者给予培美曲塞进行化疗，化疗方案为静脉滴注培美曲塞二钠500 mg/m2, 第1天，每3周为1个周期。在给药前1周，每天给予患者口服叶酸400 μg, 直至治疗结束后3周；在给药前1周同时给予患者肌肉注射维生素B121 000 μg; 在给药前1 d、给药当天和给药第2天，给予患者口服地塞米松4 mg, 2次/d。在治疗期间，应用5-羟色胺受体拮抗剂进行止吐对症治疗。

1.3　观察指标和评价标准

所有患者均至少化疗2个周期后进行疗效评价，依据世界卫生组织(WHO)推荐的实体瘤近期疗效评定标准进行评价，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)和进展(PD)，以CR+PR+SD计算疾病控制率(DCR)，记录患者的中位疾病无进展时间(TTP)，并对化疗期间患者发生的毒副反应进行评价。

2结果

本组患者共完成36个化疗周期，疗效为CR0例，PR3例，SD14例，PD13例，DCR为56.7%(17/30)，TTP为0.6～9.2个月，中位数为3.1个月。本组患者化疗期间的毒副反应以白细胞减少、疲乏、便秘最为常见，除白细胞减少、疲乏外，均为Ⅰ～Ⅱ度，治疗期间未见粒细胞减少性发热、感染、肾功能损害病例，所有出现毒副反应的患者经常规对症治疗后均可得到显著的改善，未见毒副反应导致的治疗中断或死亡病例，见表1。

表1　本组患者治疗期间的毒副反应

3讨论

肺癌是病死率较高的全球性恶性肿瘤, NSCLC是主要的肺癌亚型。目前，临床上针对NSCLC的一线治疗方案是以铂类药物为基础的联合化疗方案，但这种化疗方案不能显著改善晚期NSCLC患者的预后，患者的中位生存时间通常不超过10个月，1年生存率一般不足30%[3]。相关研究[4]结果显示, NSCLC患者的预后情况与患者的性别、吸烟情况、治疗情况均具有相关性，其中吸烟和治疗情况是影响NSCLC生存率的独立因素。近年来，随着传统化疗方案对晚期NSCLC的疗效进入了平台期，临床研究者开始寻找可用于提高疗效的新型治疗方法，维持治疗方案及靶向治疗药物的应用在目前晚期NSCLC患者治疗中越来越广泛，而维持治疗方案虽然可以使晚期NSCLC患者获益，但是其最终的疗效仍然受患者的病理类型、EGFR突变状况、体力状况和对药物耐受情况等众多因素的影响[5], 靶向治疗药物的应用已成为提高治疗效果的主要手段。

靶向治疗在提高患者生存率、改善生活质量方面均可发挥重要的作用，针对晚期NSCLC患者靶向治疗的靶点、药物和相关研究呈现多元化发展。研究者[6]根据NSCLC发生发展过程中的表皮生长因子受体(EGFR)突变、间变性淋巴瘤激酶(ALK)重排、肝细胞生长因子受体(c-MET)扩增等多种致癌突变情况，有针对性地研发了多种靶点及小分子抑制药物，主要包括EGFR抑制剂、ALK抑制剂、KRAS抑制剂、c-MET抑制剂、FGFR1抑制剂、PI3K抑制剂、BRAF抑制剂、ERBB2抑制剂以及DDR2抑制剂等[7]。

近年来，以EGFR抑制剂为代表的针对晚期NSCLC靶向治疗药物研究取得了实质性进展, EGFR抑制剂中最具有代表性的药物是吉非替尼[8]。吉非替尼是一种典型的EGFR酪氨酸激酶抑制剂类靶向药物，可从细胞受体激活、细胞增殖调控等分子水平对肿瘤的生长和扩散发挥抑制作用，吉非替尼可使EGFR突变阳性患者的无疾病进展生存期显著延长[9]。但是，吉非替尼耐药现象在临床也并不少见。大量研究结果显示，吉非替尼耐药与肿瘤细胞的基因表达差异具有密切的关系，在吉非替尼耐药的人肺腺癌细胞株中有36个miRNA表达上调超过2倍，有24个miRNA表达下调超过2倍，其中16个miRNA有潜在靶基因，某些miRNA模拟物也可降低部分癌细胞对吉非替尼的敏感性，这提示了差异表达的miRNA可能通过调控其靶基因而参与肿瘤细胞对吉非替尼的耐药[10-11]; 转录激活因子3(STAT3)和表皮生长因子受体T790M的突变在吉非替尼耐药机制中的作用已被证实，通过抑制STAT3活性可达到逆转吉非替尼耐药的效果[12]; 死亡相关蛋白激酶(DAPK)启动子区域的高甲基化也可通过下调DAPK基因的表达来降低NSCLC细胞对吉非替尼的敏感性，对DAPK基因甲基化状态进行检测可预测吉非替尼的治疗疗效[13]; 在肝细胞生长因子(HGF)诱导NSCLC对吉非替尼耐药的过程中，细胞中的c-Met及其p-Met、p-Akt、p-Stat3、p-Erk1/2等下游通道蛋白均参与了HGF诱导不同基因型NSCLC细胞株对吉非替尼的耐药[14]。

培美曲塞是一种多靶点的抗叶酸代谢细胞毒药物，其作用机制是通过阻断胸苷酸合成酶、二氢叶酸还原酶和甘氨酸核糖核苷甲酰基转移酶等三种嘌呤和嘧啶合成所需关键酶，使细胞分裂停止于S期，最终达到抑制肿瘤细胞生长的目的。目前，培美曲塞已被批准用于恶性胸膜间皮瘤的一线治疗和NSCLC的二线治疗，培美曲塞联合顺铂一线治疗或培美曲塞单药维持治疗已成为NSCLC治疗中的常用治疗方案之一[15-16]。近年来的研究[17]已将培美曲塞的应用范围扩展到头颈部癌、乳腺癌、胃癌、肠癌、膀胱癌、骨肉瘤等恶性肿瘤的靶向治疗领域，培美曲塞不仅能够多靶点、多方位地抑制肿瘤细胞的生长，而且可与铂类、吉西他滨、长春瑞滨、紫杉醇和伊立替康等其他抗癌药一起发挥协同增效作用。有研究[18]结果显示，培美曲塞联合顺铂的化疗方案可提高晚期NSCLC患者的CD3+、CD4+T细胞比例、CD4+/CD8+比值和NK细胞计数，降低其CD8+T细胞比例，从而发挥增强患者细胞免疫功能的作用。本研究结果显示，患者的DCR为56.7%, TTP的中位数为3.1个月，说明应用培美曲塞对吉非替尼耐药的晚期NSCLC患者进行治疗，具有较高的疾病控制率，有助于延长患者的生存时间；患者化疗期间的毒副反应以白细胞减少、疲乏、便秘最为常见，除白细胞减少、疲乏外，均为Ⅰ～Ⅱ度，治疗期间未见粒细胞减少性发热、感染、肾功能损害病例，所有出现毒副反应的患者经常

规对症治疗后均可得到显著的改善，未见毒副反应导致的治疗中断或死亡病例，说明应用培美曲塞对吉非替尼耐药的晚期NSCLC患者进行治疗的毒副作用较轻，患者对治疗的依从性较高。

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收稿日期:2014-11-16

中图分类号:R 734.2

文献标志码:A

文章编号:1672-2353(2015)05-112-02DOI: 10.7619/jcmp.201505038