不同分子亚型乳腺浸润性导管癌组织中Integrin β4、S100A4的表达及意义

孙运坡, 应学翔, 何萍青

(上海交通大学附属第六人民医院 普外科, 上海, 200233)

不同分子亚型乳腺浸润性导管癌组织中Integrin β4、S100A4的表达及意义

孙运坡, 应学翔, 何萍青

(上海交通大学附属第六人民医院 普外科, 上海, 200233)

摘要:目的探讨不同分子亚型乳腺浸润性导管癌组织中整合素β4(Integrin β4)、S100钙结合蛋白A4(S100A4)的表达及意义。方法以2008年2月—2013年1月217例乳腺浸润性导管癌患者为研究对象，免疫组织化学法检测各癌组织中Integrin β4、S100A4的表达情况，并分析其与分子分型的关系。结果不同分子亚型乳腺浸润性导管癌的肿瘤原发灶、淋巴结转移情况及组织学分级差异具有统计学意义(P<0.05)。Integrin β4在Luminal A型、Luminal B型(HER2-)、Luminal B型(HER2+)、Erb-B2过表达型、基底样型中的阳性表达率分别为17.39%、5.88%、6.06%、65.96%、67.86%; S100A4阳性率分别为26.09%、29.41%、27.27%、72.34%、71.43%。Integrin β4蛋白表达在各型中的阳性表达均有显著差异, S100A4蛋白在LuminalA型、Erb-B2过表达型及基底样型中均有显著差异(P<0.05或P<0.01)。结论Integrin β4、S100A4在Erb-B2过表达型、基底样型乳腺浸润性导管癌中高度表达，可能与肿瘤细胞浸润和转移有关。

关键词:乳腺浸润性导管癌; 分子亚型; 整合素β4; 钙结合蛋白A4; 免疫组织化学

乳腺浸润性导管癌是乳腺癌的主要类型，组织病理学为肿瘤无明显界限，质硬，呈团块状或条索状[1], B超、MRI等影像学检查显示乳腺实质肿块，多存在占位改变。研究[2-3]表明，整合素β4(Integrin β4)、S100钙结合蛋白A4(S100A4)在肿瘤浸润和转移中起到重要作用。本研究对不同分子亚型乳腺浸润性导管癌组织中Integrin β4、S100A4的表达情况进行对比分析，并探讨其临床意义，现报告如下。

1资料与方法

1.1　一般资料

选取2008年2月—2013年1月收治的乳腺浸润性导管癌患者217例，所有患者均经病理学确诊，年龄25～72岁，平均(41.2±5.8)岁；病程2～84周，平均(6.4±1.2)周；根据“St Gallen共识”[4]进行乳腺癌分子分型: Luminal A型92例，Luminal B(HER2-)型17例，Luminal B(HER2+)型33例, Erb-B2过表达型47例，基底样型28例。各型患者年龄无显著差异(P>0.05), 但肿瘤原发灶分期、淋巴结转移情况及组织学分型之间差异有统计学意义(P<0.05), 见表1。

1.2　方法

采用免疫组化法检测Integrin β4及S100A4蛋白在各组织中的表达, ER、PR、Ki-67及HER2以已知阳性乳腺癌为阳性对照, Integrin β4以癌旁乳腺导管上皮为阳性对照, S100A4以扁桃体为阳性对照，以PBS溶液为阴性对照。

表1　不同亚型患者临床病理特征[n(%)]

1.3　观察指标

观察不同分子亚型癌组织中Integrin β4、S100A4阳性表达率的差异，分析Integrin β4、S100A4蛋白与不同分子亚型的相关性。

1.4　结果判定

Integrin β4蛋白以包膜及包浆内出现棕黄色为阳性细胞，阳性细胞数≥30%为表达阳性。S100A4蛋白以包浆内出现棕黄色为阳性细胞，阳性细胞数≥10%为表达阳性。

2结果

2.1　不同分子亚型癌组织中Integrin β4、S100A4阳性表达率

Integrin β4、S100A4在各型癌组织中的阳性表达率见表2。其中, Erb-B2过表达型、基底样型的Integrin β4、S100A4阳性率均明显高于Luminal A型、Luminal B型(HER2-)、LuminalB型(HER2+), 差异有统计学意义(P<0.01)。

表2　不同分子亚型癌组织中Integrin β4、S100A4的表达[n(%)]

2.2　Integrin β4、S100A4蛋白与不同分子亚型的相关性

Integrin β4蛋白表达在Luminal A型、Luminal B型(HER2-)、Luminal B型(HER2+)、Erb-B2过表达型及基底样型中均有显著差异(P<0.05或P<0.01); S100A4蛋白在LuminalA型、Erb-B2过表达型及基底样型中均有显著差异(P<0.01)。见表3。

表3　Integrin β4、S100A4蛋白与不同分子亚型的相关性[n(%)]

3讨论

乳腺癌是一种常见的恶性肿瘤，发病率及致死率居高不下，威胁女性身体健康，严重时可危及患者生命[5]。患者主要表现为乳腺肿块、乳头溢液、乳晕异常及腋窝淋巴结肿等[6], 迄今为止，乳腺癌的病因尚不十分明确。

Integrin β4是一种结构性黏附分子蛋白，以半桥粒为介导发挥作用[7]。Integrin β4能够刺激MMP-2分泌，降解基膜，从而破坏癌变细胞侵袭的组织学屏障，促进肿瘤侵袭和转移[8-9]。目前，有关Integrin β4在乳腺癌中表达的研究较少，其作用于乳腺癌浸润及转移的具体机制尚不明确。S100A4是由101个氨基酸组成的多肽链，是一种同源二聚体，能够与多种蛋白质结合后以共价或非共价结合二聚体的形式存在，具有较强的结构可变性[10], 其首次于小鼠成纤维瘤细胞中被发现。S100A4与Ca2+结合后，可经Ca2+途径调节细胞增殖、分化、凋亡，控制基因表达[11-12]。S100A4蛋白并不能使细胞癌化，但对癌变细胞具有促进转移的作用[13]。S100A4在乳腺癌转移中的作用机制主要包括: ① 与肿瘤抑制蛋白p53结合，延迟肿瘤细胞凋亡，促进癌变细胞增殖; ② 影响细胞骨架重排，促进癌变细胞转移; ③ 诱导癌变组织血管生成，加速癌变细胞扩散; ④ 降低肿瘤细胞黏附力，使肿瘤细胞脱离原发灶，进行远处转移; ⑤ 促进细胞外基质降解剂重塑，增强癌变细胞扩散能力。王群[14]等人的研究结果表明, S100A4蛋白阳性表达者生存率较阴性表达者更低，是预测患者预后的重要指标。

本研究通过对样本的一般资料进行分析，结果显示各型的淋巴结转移情况、肿瘤原发病灶分期及组织学分期存在显著差异，Luminal A型、Luminal B型(HER2-)、Luminal B型(HER2+)的淋巴结转移率明显低于Erb-B2过表达型、基底样型，且Luminal A型、Luminal B型(HER2-)、Luminal B型(HER2+)的组织学分期多为Ⅰ、Ⅱ期, Erb-B2过表达型、基底样型的组织学分期多为Ⅱ、Ⅲ期，提示Erb-B2过表达型、基底样型具有高淋巴结转移率和低分化水平，其表达可能与癌组织浸润及转移相关[15]。本研究显示, Erb-B2过表达型、基底样型的Integrin β4、S100A4阳性率明显高于Luminal A型、Luminal B型(HER2-)、Luminal B型(HER2+), 且Integrin β4蛋白表达在各型中的阳性表达均有显著差异, S100A4蛋白在Luminal A型、Erb-B2过表达型及基底样型中均有显著差异，提示Integrin β4蛋白可能与Luminal A型、Luminal B型(HER2-)、Luminal B型(HER2+)存在负相关，与Erb-B2过表达型、基底样型正相关; S100A4蛋白可能与Luminal A型负相关，与Erb-B2过表达型、基底样型正相关，与曹颖等[16]报道基本一致。

综上所述, Integrin β4、S100A4在Erb-B2过表达型、基底样型乳腺浸润性导管癌中高度表达，可能与肿瘤细胞浸润和转移有关，可作为评估乳腺癌癌变程度及指导治疗的参考指标。

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Expressions and significance of integrin β4 and S100A4 in different molecular subtypes of invasive ductal carcinoma of breast

SUN Yunpo, YING Xuexiang, HE Pingqing

(DepartmentofGeneralSurgery,TheSixthPeople′sHospitalAffiliatedtoShanghai

JiaoTongUniversity,Shanghai, 200233)

ABSTRACT:ObjectiveTo explore the expressions and significance of integrin β4 and S100A4 in different molecular subtypes of invasive ductal carcinoma of breast. MethodsA total of 217 patients with invasive ductal carcinoma of breast from February 2008 to January 2013 were selected. The expressions of integrin β4 and S100A4 in each cancer tissue were detected by immunohistochemical method, and its relationship with molecular subtypes was analyzed. ResultsThere were significant differences in tumor primary lesions, lymphatic metastases and histological grading of different molecular subtypes of invasive ductal carcinoma of breast (P<0.05). The positive rates of integrin β4 in LuminalA, LuminalB (HER2-), LuminalB (HER2+), Erb-B2 over-expression and basal-like types were 17.39%, 5.88%, 6.06%, 65.96% and 67.86% respectively, while positive rates of S100A4 in these types were 26.09%, 29.41%, 27.27%, 72.34% and 71.43%. There were significant differences of positive rates of integrin β4 protein expression in each type, whereas there were significant differences of positive rates of S100A4 protein expression in LuminalA, Erb-B2 over-expression and basal-like types (P<0.05 or P<0.01). ConclusionBoth Integrin β4 and S100A4 are highly expressed in Erb-B2 over-expression and basal-like types of invasive ductal carcinoma of breast, which may be correlated with tumor cell infiltration and metastasis.

KEYWORDS:invasive ductal carcinoma of breast; molecular subtypes; integrin β4; S100A4; immunohistochemistry

通信作者:何萍青, E-mail：hpq0916@aliyun.com

基金项目:中国高校医学期刊临床专项资金(11321394)

收稿日期:2015-01-11

中图分类号:R 737.9

文献标志码:A

文章编号:1672-2353(2015)05-028-04DOI: 10.7619/jcmp.201505009