胸腺瘤组织学分型与重症肌无力关系的研究进展

胸腺瘤组织学分型与重症肌无力关系的研究进展

沈展, 毕明慧, 吴涛

(第二军医大学, 上海, 201100)

关键词:胸腺瘤组织; 胸腺瘤; 重症肌无力

胸腺瘤是最常见的前上纵膈肿瘤,任何年龄均可发病，多见于21～40岁[1]，发病率在男女中未见差别。15%～21.7%的纵膈肿瘤、47%的前纵膈肿瘤为胸腺瘤。胸腺瘤起源于胸腺上皮细胞，临床表现复杂，细胞形态可为良性，但浸润周围组织。胸腺瘤的分类很重要，对判断胸腺瘤的恶性程度及其预后都有重要的指导意义。在胸腺瘤患者中，常伴有副肿瘤综合征，以重症肌无力(MG)较为常见，约30%的胸腺瘤患者合并MG[2]。本文就胸腺瘤的分类及其与重症肌无力的关系综述如下。

1胸腺瘤的分类

胸腺瘤有多种分类方法，这些分类方法从不同角度反映出胸腺瘤的生物学行为及病理组织学特点，但目前国际上尚无统一的标准。根据肿瘤内淋巴细胞与上皮细胞的比例及上皮细胞的形态，胸腺瘤传统分类为4个亚型[3]: ① 上皮细胞型(32%～34%)，以上皮细胞为主，内有数量不等、分散的淋巴细胞; ② 梭形细胞型(1%～2%), 细胞呈梭形，其间仅少量淋巴细胞; ③ 淋巴细胞型(20%～30%), 主要成分为淋巴细胞，其中有散在或巢形的上皮细胞，较少异型性; ④ 混合型(40%～50%), 上皮细胞和淋巴细胞数量大致相等，弥漫性混合或结节状混合，分界明显。但这种分类方法不能反映肿瘤的性质，更不能判断其预后，对临床的指导意义不大。

根据组织发生学的分类方法[4]: ① 髓质为主型和混合细胞型，大部分包膜完整，未见浸润; ② 皮质为主型、皮质型及分化良好型胸腺癌(WDTC), 多见包膜浸润或未见完整包膜。前者多为良性肿瘤，复发风险小。皮质型和皮质为主型胸腺瘤常伴发MG, 表现为中度浸润性，部分患者复发。WDTC多见浸润性，复发及死亡率高。有研究报道约94%的皮质型胸腺瘤伴发MG, 而83%伴发MG患者为皮质型胸腺瘤、皮质为主型胸腺瘤和分化良好型胸腺癌。有研究[4]亦提示相对于髓质型和混合型胸腺瘤，皮质型胸腺瘤及分化良好型胸腺癌更易伴发MG。但这种分类方法仍存在很多问题，如少数情况下混合型胸腺瘤与皮质型、髓质型胸腺瘤不易区分；混合性胸腺瘤名称易与传统分类中混合型相混淆；分化良好型胸腺癌中常有皮质型胸腺瘤上皮细胞区等[5-6]。尽管如此，此种分类方法在某种程度上可提示临床恶性程度及预后。

1999年，WHO[7]根据胸腺瘤的组织学将胸腺瘤分为A、B、C共3大类型，含有A型和B型区的AB型，其中B型进一步分为B1、B2、B3型。① A型多为上皮肿瘤细胞，细胞呈梭形或椭圆形，细胞核正常，有少量或未见淋巴细胞; ② AB型在兼有A型胸腺瘤特点上，富含有淋巴细胞区，两种细胞有明显的分界; ③ B1型与皮质为主型类似，上皮细胞核呈圆形或卵圆形，核仁较小，致密排列的小至中等大淋巴细胞常常掩盖细胞突起; ④ B2型中肿瘤上皮细胞散在分布，细胞核呈泡状，核仁明显，淋巴细胞散在分布于血管周围及肿瘤内; ⑤ B3型以上皮细胞为主，细胞核呈圆形或多边形，有轻度异型，含有少量的淋巴细胞; ⑥ C型为胸腺癌。MIiüer-Hermelink等[8]研究提示，A型和AB型胸腺瘤常为良性胸腺瘤，即使在伴有包膜浸润的情况下，术后复发率较少，通常不需要辅助治疗；而B型(B1、B2、B3型)及C型恶性程度较A、AB型高，B型属于I型恶性胸腺瘤，C型属于Ⅱ型恶性胸腺瘤。有研究[9]也提示A型和AB型胸腺瘤术后复发率低，较少侵犯其他器官。Okumura等[10]对胸腺瘤的浸润性和WHO分类研究发现，WHO分类的浸润性比例是按A、AB、B1、B2、C顺序逐渐增高，WHO分类可以反映胸腺瘤、胸腺癌的浸润性。最常见的两种胸腺瘤为AB型(20%)和B2型(35%)，B1(5%)和A型(10%)最少见，C型占10%～25%[11-12]。

WHO组织分型可提示胸腺瘤患者预后，指导术后治疗。预后最好为A型和AB型，C型最差[13], 10年生存率，A、AB、B1型几乎为100%, B3型约为80%，C型则仅约为30%[14]。A、B1型胸腺瘤术后复发率低，而B2型、B3型和C型胸腺瘤术后复发率和转移率较高，因此根据临床浸润情况，B2型及以上者需考虑术后放疗。

Masaoka等[15]提出临床分期方法: ① Ⅰ期肉眼可见完整包膜，未见镜下包膜外侵犯; ② Ⅱ期镜下浸出包膜，或肉眼可见侵犯纵膈脂肪组织或纵膈胸膜; ③ Ⅲ期肉眼可见侵犯邻近结构(如心包、大血管或肺); ④ Ⅳa期胸膜腔播散(胸膜或心包转移); ⑤ Ⅳb期淋巴或血源转移，胸腔外播散以骨转移常见。研究[9,16]提示WHO分型和临床分期相关性较高, Ⅰ、Ⅱ期大多A、AB、B1型胸腺瘤；Ⅲ、Ⅳ期中B2、B3到C型胸腺瘤的比例逐渐增高，但是分型和分期无完全对应关系。Ⅰ期胸腺瘤手术切除率高，术后复发率低(5%), 预后较好，而Ⅱ～Ⅳ期胸腺瘤为侵袭性胸腺瘤，手术切除率低，预后较差。因此, WHO分类与临床浸润情况结合才能充分判断胸腺瘤的性质。

2胸腺瘤与重症肌无力的关系

MG和胸腺瘤常同时出现，偶尔MG可在发现胸腺瘤以后若干年才出现，或者胸腺瘤切除术后数天或数年才出现。合并MG的胸腺瘤以B型胸腺瘤多见, A型最少见，C型不伴发MG。

胸腺病理和MG关系的研究，特别是胸腺瘤关系的文献报道很多。但是到目前为止胸腺和细胞免疫在MG发病中的作用尚不清楚，约20%的MG患者伴有胸腺瘤，另有70%MG患者伴有胸腺增生[17-18]。而40%胸腺瘤患者出现副肿瘤自身免疫性疾病，大多数为MG, 4%～7%的胸腺瘤患者伴有两种或以上自身免疫性疾病[18]。

2.1　胸腺、胸腺瘤的免疫功能和MG的发生机制

胸腺位于前上纵膈，是机体的重要淋巴器官，其功能与免疫紧密相关，分泌胸腺激素及激素类物质，具有内分泌机能。胸腺的免疫功能主要包括两方面，是T细胞完成整个分化成熟的场所，也是机体免疫系统维持自身内环境稳定和自身免疫耐受的主要器官。近10年来的研究报道提示，皮质型胸腺瘤与正常胸腺皮质在形态学结构和功能状态有一定的相似性，例如T淋巴细胞均能被其诱导分化成熟，因此皮质型胸腺瘤(AB、B1、B2和B3型)患者更易发生自身免疫性疾病。因此研究者推断免疫耐受缺失可能为胸腺瘤患者易伴发MG的一个重要原因。主要有以下3种发病机制被广泛认可。

2.1.1不成熟T细胞学说:正常胸腺组织具有胸腺细胞孵育功能，该学说认为胸腺瘤细胞也有类似功能，但缺乏诱导正常成熟胸腺细胞机体免疫耐受的能力，如发现伴发胸腺瘤的MG存在MHCII类分子表达降低和自身免疫调节因子(AIRE)缺乏，胸腺瘤患者MHCII类分子减少，其会影响阳性选择的效率，进而导致CD4+/CD8+双阳性T细胞产生过多，使B细胞产生自身抗体。胸腺瘤内不成熟的胸腺淋巴细胞则将自身抗原误认为异己抗原而加以“对抗”，产生相应的自身抗体，导致发病。Tokunaga等[19]研究发现，胸腺瘤内成熟CD4+T细胞的数量低于正常胸腺。Chilosi等[20]采用定量免疫组化法检测正常胸腺和胸腺瘤Ki-67的表达情况，而后者是反映细胞增殖情况的重要标志物，结果显示胸腺瘤内胸腺淋巴细胞Ki-67表达阳性率高达35%～80%, 与青少年胸腺表达水平相似，较同年龄层次正常胸腺明显增强。有研究[21-22]显示胸腺瘤皮质内的胸腺淋巴细胞表达TdT、T6、T4和T8分子，表明这些细胞发育不足够成熟。

2.2.2肿瘤-基因学说:该学说认为胸腺细胞和胸腺上皮细胞内易感基因突变或基因表达异常导致胸腺瘤患者出现自身免疫性疾病。胸腺细胞在胸腺皮质内获得抗原特异性，并获得TCR基因重排。胸腺瘤内大量的皮质胸腺细胞快速增殖，在快速增殖过程中增加了发生基因突变的概率[23]。Theofilopoulos等[28]研究发现，胸腺皮质区域来源的快速增殖过程中的胸腺细胞具有自身反应性。Okumura等[24]认为胸腺瘤患者发生自身免疫性疾病与胸腺瘤内的胸腺上皮细胞HLA-DR表达下降有关。MG等自身免疫性疾病主要发生于B1、B2和AB型胸腺瘤患者，因为这些类型的胸腺瘤内含有大量CD4+/CD8+双阳性细胞，这些细胞不能识别抗原也不具有任何功能。胸腺瘤内胸腺上皮细胞HLA-DR表达下降导致CD4+/CD8+双阳性细胞发生阳性选择障碍，具有免疫功能的CD4+/CD8-单阳性细胞生成减少，最终导致自身反应性。另外，有研究发现, MG患者中细胞毒性T淋巴细胞抗原4(CT-LA-4)基因型异常导致CTLA-4蛋白表达异常，进而诱发MG的发生[25]。

2.2.3细胞免疫和体液免疫联合机制学说:细胞和体液调节障碍也参与了胸腺瘤相关自身免疫病的发生。Hoffacker等[26]认为胸腺瘤合并自身免疫性疾病是细胞免疫和体液免疫两者联合作用的结果。胸腺瘤内自身反应性T细胞离开胸腺进入外周血或外周淋巴器官，从而启动自身免疫性和产生自身抗体,而该过程认为是发病的关键因素。但自身反应性T细胞如何使外周B淋巴细胞产生自身抗体仍未有明确的结论。Hoffacker等[26]认为胸腺瘤释放大量的自身反应性T细胞，通过激活CD4+T细胞完成细胞免疫到体液免疫的转换，CD4+T细胞的功能主要是介导体液免疫，激活B细胞产生自身抗体而发病。在胸腺瘤合并MG或SLE的患者血液中有多种自身抗体存在，同时临床上有些患者在切除胸腺瘤后自身抗体滴度下降，均支持该学说[27-30]。

2.2.4MG胸腺异常与MG的发病关系:75%的MG患者存在胸腺异常，其中85%为胸腺增生, 15%为胸腺瘤[31]。临床上发现的MG合并的胸腺瘤多为B型(约占50%), 即皮质型胸腺瘤[32]。MG主要发生在皮质类型胸腺瘤与吸引T淋巴细胞并诱导其分化成熟并产生自身抗体有关，皮质型胸腺瘤内含有大量CD4+/CD8+双阳性细胞，由于胸腺上皮细胞HLA-DR表达下降导致CD4+/CD8+双阳性细胞发生阳性选择障碍，使CD4+/CD8-等具有免疫功能的单阳性细胞生成减少，最终导致自身免疫反应的发生。还有研究者认为与合并MG的胸腺瘤患者胸腺上皮细胞HLA-DR表达下降有关[33]。

近年来随着医学诊断技术不断更新，人们对胸腺瘤及其与胸腺瘤的认识日益加深。因胸腺瘤合并MG患者更容易发生肌无力危象，病死率高。因此必须强调对MG患者应行常规胸腺CT等影像学检查。治疗上应该针对胸腺瘤病理和手术情况等进行积极处理。研究胸腺瘤伴发MG的机制有助于了解自身免疫性疾病发生的机制，进而从根本上治疗MG。

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通信作者:吴涛

收稿日期:2014-12-23

中图分类号:R 736.3

文献标志码:A

文章编号:1672-2353(2015)05-157-04DOI: 10.7619/jcmp.201505059