分子靶向药物治疗原发性肝癌的进展

朱端权，袁方超，龚建平△

（1.重庆市万州区第一人民医院急诊科 404100；2.重庆医科大学附属第二医院肝胆外科 400010）

肝癌传统治疗手段包括手术切除、肝移植、或局部消融，而经导管动脉化学栓塞（transcatheter arterial chemoembolisation，TACE）治疗也被用作姑息治疗手段［1-2］。但由于这些治疗手段适用范围并不广泛，只在肝癌早期才能取得较好的疗效，很多肝癌晚期患者得不到有效的治疗。化疗被用作晚期肝癌也已有50余年历史，包括阿霉素在内的传统化疗药物并未给患者带来生存优势［3］。直至索拉菲尼等靶向治疗药物的问世，给肝癌晚期患者的治疗提供了新的选择。索拉菲尼具有潜在抗血管生成和促进凋亡的活性，因此具有显著的抗肿瘤的效应［4］。作者汇总了相关临床数据，并对靶向药物疗效和安全性及单独或联合运用的疗效作了总结，报道如下。

1 目前传统治疗手段的局限性

1.1 手术切除治疗的局限性 肝细胞癌（HCC）目前的首选治疗手段仍然是手术治疗。手术切除治疗主要适用于0期的HCC患者或者肝功能Child-Pugh A 级并不伴有门脉高压的HCC患者。胆红素正常，没有明显的门脉高压症状的HCC 患者术后发生肝功能衰竭的风险很低，5年生存率高达70%［5］。手术切除治疗是不伴有肝硬化单发小结节HCC 患者最理想的治疗手段，但这只适用于临床上少于5%的患者［6］。实际上大部分的HCC患者都伴有潜在的肝硬化，为预防手术切除后肝功能失代偿的发生，术前需要对患者进行仔细的评估。胆红素高于1mg／dL或伴有门脉高压症状患者术后5年生存率仅达30%。HCC患者手术切除后5年内复发率超过了70%［7］。对患者一般情况的要求，严重地限制了手术切除的应用范围。

1.2 肝移植术的局限性 肝移植是另一种能达到HCC 治愈目的的治疗手段。对伴有失代偿肝硬化（Child-Pugh B、C 级），残存肝功能低下的患者来说，肝移植是最可行的治疗手段［8］。满足米兰标准的患者，大多通过肝移植能取得很好的疗效。总的来说，肝移植因为其较低的HCC 复发率，以及同时对HCC与肝硬化都有良好的治疗效果，被认为是优于手术切除的治疗方式。但是，优于肝源的缺乏，以及高昂的费用和术后严重的排斥反应严重限制了肝移植在治疗HCC患者中的应用［2］。

外科手术治疗肝癌的历史已经超过百年，肝移植手术运用也已经超过40余年。但是单独的外科治疗并未达到对HCC治疗的预期。所以研究者们也在积极地寻找其他的治疗方案。例如肝癌的靶向治疗。

2 肝癌的靶向治疗的常用药物

2.1 索拉菲尼 索拉菲尼是一种口服的多激酶抑制剂，对Raf-1、B-Raf、VEGFR2、PDGFR 及c-Kit等多种受体有拮抗作用［9］。除此之外，索拉菲尼还有抗血管生成和促凋亡的作用。这些特性使得索拉菲尼有显著的抗肿瘤效果。索拉菲尼是第1个被发现对提升晚期肝癌患者生存率有益的药物，现在也被用于HCC的常规治疗。在西方国家进行的SHARP 实验，是1个多中心，双盲，安慰剂对照的Ⅲ期研究。之前没有接受过系统治疗的602位患者被随机分配到口服索拉菲尼400mg 2次／d的实验组或安慰剂组。索拉菲尼组中位总生存时间是10.7个月，而安慰剂组中位总生存时间是7.9个月［10］。第2次设计类似的试验是在乙型肝炎病毒（HBV）作为更为常见的病原学因素的亚太地区进行的。索拉菲尼的功效与SHARP试验中很相似，索拉菲尼组的中位总生存时间达到6.5个月，而安慰剂组的中位总生存时间为4.2个月［11］。在SHARP和亚太地区的试验中，患者对索拉菲尼都能很好地耐受，但和其他同级别药物一样，索拉菲尼也会引起一系列的不良事件。在SHARP试验中严重不良反应发生率治疗组为52%，安慰剂组54%。3级药物相关不良事件在索拉菲尼组中更为常见。包括腹泻（8%），手足皮肤反应（8%），高血压（2%）和腹痛（2%）。在亚太地区的试验中，最常见的3、4级药物相关不良事件分别是手足皮肤反应（10.7%），腹泻（6.0%）和乏力（3.4%）。最常见的导致患者要求减低剂量的不良事件是手足皮肤反应（11.4%）和腹泻（7.4%）。但这些不良事件是可控的，很少导致索拉菲尼治疗的中断。这些临床试验证实了索拉菲尼在治疗HCC中的有效性和可耐受的不良反应。目前更深入的研究仍在进行中。例如如何优化索拉菲尼在伴有肝功能Child-Pugh B级的肝硬化的HCC患者治疗中的运用，调整剂量使用规则的可能性，寻找有效的关于疗效的实验室或基因的生物学标记［12］。

2.2 舒尼替尼 舒尼替尼也是一种口服的多激酶抑制剂。与舒尼替尼主要针对包括VEGFR1、VEGFR2、PDGFR-alpha／beta、c-KIT、FLT3和RET 激酶等在内的酪氨酸激酶受体［13］。在国内进行的一项试验显示，34 名患者每日口服舒尼替尼37.5mg 1次／d，6周为一个疗程，其中4周用药，2周停药。34患者的中位无进展生存时间为3.9个月，总生存时间9.8 个月［11］。另一个在欧亚地区进行的试验中，患者每6周中至少4周内每天服用50mg舒尼替尼。37名患者的中位无进展生存时间为3.7个月，中位总生存时间8.0个月［14］。舒尼替尼的不良反应主要包括出血、血小板减少、中性粒细胞减少等血液毒性反应，乏力和转氨酶升高。当剂量提升到50 mg／d，舒尼替尼会导致3～4种毒性反应，并会提高患者病死率。严重的血小板减少症和中性粒细胞减少症会导致治疗的中断。这些严重的不良反应，以及在1 073个患者的大样本试验中均提示舒尼替尼并没有表现出较索拉菲尼的优越性，因此限制了舒尼替尼在临床上治疗HCC的运用［15］。

2.3 贝伐珠单抗 贝伐珠单抗是重组的人化的针对VEGF的单克隆抗体，是最早运用于HCC 临床试验的靶向药物之一。贝伐珠单抗抗肿瘤的作用主要是通过它抑制肿瘤新生血管的生成的功能来实现的，因为它能识别结合VEGF 的所有亚型，并能抑制VEGF与受体结合。在临床试验中，患者每2周一次静脉注射贝伐珠单抗5mg／kg 和10mg／kg。最终，46位患者的中位无进展生存时间是6.9个月，中位总生存时间是12.4个月。贝伐珠单抗的3、4 级不良事件主要是高血压（15%）和血栓（6%）。11%患者发生3级及以上出血［16］。因此仍需要进行大量大样本的临床试验来确保贝伐珠单抗的安全性及临床效益，在此之前，贝伐珠单抗治疗晚期HCC 的推广仍将面临不小的阻力。

2.4 布立尼布 布立尼布能双重抑制VEGFR 和成纤维细胞生长因子受体信号通路。因此能抑制肿瘤的生长［17］。科学家们进行了一个二期试验来评估布立尼布的有效性和安全性。101位患者的布立尼布作为一线治疗手段，每日用量为800 mg，中位无进展生存时间为2.7个月，中位总生存时间为10.0个月，初步证明了布立尼布的抗肿瘤作用。布立尼布用作二线治疗药物时，中位总生存时间9.78个月，肿瘤进展时间2.7个月［18］。布立尼布最常见的不良反应事件包括乏力，高血压，恶心和腹泻。对索拉菲尼无效的患者，用布立尼布替代治疗后，总生存时间并没有显著地延长。与索拉菲尼比较，布立尼布对HCC的治疗效果并没有显著的提升，但其不良反应的发生率更高。研究者们对布立尼布在晚期HCC 患者治疗中的应用前景并不乐观。

3 肝癌靶向治疗的最新进展

3.1 分子靶向药物与TACE 的联合运用 TACE 是不能切除的HCC的一种重要局部治疗手段［19］。化疗造成的肿瘤缺血缺氧状态会促进如血管内皮生长因子的促血管生成因子的释放。血管内皮生长因子的血管生成作用会抵消TACE 预期的疗效。新生血管生成对HCC 的病理发展至关重要，所以也对TACE与如索拉菲尼等血管再生抑制剂的联合运用提供了理论基础［20］。很多联合治疗的方法还在研究当中，韩国和日本的科学家将458例伴有不能手术切除的HCC，Child-Pugh A级肝硬化，TACE1术后1～3月内瘤体有大于25%的坏死或减小的患者随机分为两组。予以试验组患者400mg索拉菲尼2次／d，对照组患者安慰剂。试验的主要终点是肝癌术后进展／复发的时间。试验结果显示大于50%的患者从TACE 术后第9周开始服用索拉菲尼和安慰剂。实验组肝癌进展或复发的中位时间是5.4个月，对照组肝癌进展或复发的中位时间是3.7个月，对应的风险比为0.87，95%CI：0.70～1.09，P＝0.252［21］。研究显示，TACE与索拉菲尼的联合运用能够改善TACE术后患者预后，但术后索拉菲尼干预的最佳时序并未确定，使得索拉菲尼的对TACE治疗效果提升有限。

3.2 分子靶向药物与化疗的联合运用 化疗也是HCC 晚期的主要治疗手段之一。美国化疗新药来拉度胺在晚期肝癌患者临床试验中已被证实有抗肿瘤活性。研究者们发现，来拉度胺和索拉菲尼联用能产生重要的协同的抗肿瘤效应如延缓肿瘤的生长，提高动物生存率。联合运用的协同抗肿瘤效应与分泌干扰素-γ或分泌颗粒酶，穿孔素的CD8＋T 细胞密切相关。研究发现，联合治疗能加快肿瘤细胞的凋亡和肿瘤组织内血管分布的正常化［22］。另外一个二期临床试验比较实验组索拉菲尼（400mg，2次／d）与阿霉素（60mg／m2，每3周1次）联用和单独运用阿霉素（60mg／m2，每3周1次）的对照组的治疗效果，结果显示总生存时间实验组13.7个月，对照组6.5个月，P＝0.006。放射反应率实验组62%，对照组29%。两者都显著提升，证明联合应用能带来较好的治疗效果。但是，伴随这些有益的变化，联合治疗也有较严重的毒副作用［23］。目前，索拉菲尼和阿霉素联合运用的三期试验正在进行当中。

3.3 分子靶向药物自身的联合运用 分子靶向药物自身的联合运用的研究进展主要来自新一代靶向药物与索拉菲尼的联用。目前，有超过20个临床试验在进行中。但是，目前索拉菲尼与其他靶向药物联用试验的效果并没达到研究者的预期。如索拉菲尼与依维莫司联用的一期试验，依维莫司用量只达到每日2.5mg，远未达到在人体内发挥生物学效应的有效剂量［24］。Zhu等［25］比较索拉菲尼与厄洛替尼联用和索拉菲尼与安慰剂联用的治疗效果的三期试验也遇到了相似的困难。试验中索拉菲尼与厄洛替尼联用并不能提升治疗效果，而较短的治疗持续时间和较高的退出率也表明联合治疗难以耐受。

4 结 论

虽然索拉菲尼应用于HCC 的治疗并取得了巨大的成功，但是仍然需要开发新的治疗HCC 的靶向药物。HCC 是异质性并由很多病因学原因造成的。HCC 患者是否合并HBV 或HCV 感染对靶向药物的应答有很大的不同。对于HCC 致瘤机制的研究能帮助发现更多有效的分子靶点。与治疗HCC比较，HCC的早期筛查显得更为重要。对乙型肝炎或丙型肝炎患者定期的实验室检查是十分必要的。针对HCC 靶向治疗的研究在不断地进行中，一系列新药如拉帕替尼，西地尼布、SU5416、埃罗替尼、ABT-869 等都处于不同的临床试验阶段。随着研究的深入，作者期待HCC的治疗能有巨大的突破。

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