难治性癫痫持续状态治疗研究进展

沈文静综述，曾可斌审校

（重庆医科大学附属第一医院神经内科，重庆40016）

难治性癫痫持续状态治疗研究进展

沈文静综述，曾可斌审校

（重庆医科大学附属第一医院神经内科，重庆40016）

难治病； 癫痫持续状态/药物疗法； 癫痫持续状态/外科学； 电休克； 经颅磁刺激； 综述

癫痫持续状态（status epilepticus，SE）定义为持续发作30 min以上不能自行停止或连续出现2次以上癫痫发作而发作间期无意识完全恢复，是最严重的癫痫发作形式，是神经科常见急重症。持续的痫性发作不仅可引起细胞代谢紊乱、供能障碍导致脑神经元死亡，还可由于继发感染，内环境平衡紊乱，呼吸、循环衰竭等导致患者死亡，幸存者也可能遗留严重的神经功能障碍或出现耐药性癫痫[1]。

难治性癫痫持续状态（refractory status epilepticus，RSE）指一线和二线抗癫痫药物联合应用、且在所用药物中至少有一种经静脉给药的情况下不能控制的SE[2]，其确切的定义还不清楚，因为不同研究定义RSE时使用了不同的持续时间，且缺乏用药种类及数量的标准。本文对RSE相关研究进展进行了文献复习，现综述如下。

1 RSE概况

1.1 发病率、病因及预后 大量回顾性研究显示，RSE约占SE的31.0～43.0%，但Novy等[3]进行的一项前瞻性研究表明，在应用一线及抗痉挛药物后约23.0%SE患者发展为RSE。这可能因研究对象不同有较大的差异。病因作为影响预后的主要独立因素之一[4]可分为急性和慢性，前者通常是由停用抗癫痫药物所致，预后相对较好；而后者，如脑炎、大卒中和快速进展的原发性脑部肿瘤等预后差。RSE的预后还与患者临床表现、年龄等有关，其短期死亡率为16.0%～39.0%，总死亡率是非难治性癫痫持续状态的3倍多，严重神经功能损害占39.1%，轻度神经功能损害占13.0%[2]。

1.2 发病机制 伴随持续性癫痫发作，抑制性γ-氨基丁酸受体减少；同时，兴奋性N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-asparate，NMDA）受体增加，也可能导致SE。癫痫发作持续几小时后神经肽的改变和其他基因表达的改变也可能有助于SE的发生。

1.3 RSE早期治疗依据 有研究发现，随SE发作持续时间延长，疗效越差。第1种抗癫痫药物对RSE的有效率为55.0%，而对第2或第3种药物的有效率不到10.0%。在反复电刺激边缘系统诱发SE的大鼠研究中发现，苯二氮类及苯妥英钠对癫痫发作初期有效，随着时间推移，SE对这些药物有抵抗性，但对NMDA受体拮抗剂有效。这种对不同药物敏感性的转化表明，在SE进展过程中失去了自我控制。在体外动物实验中发现，γ-氨基丁酸受体内化到细胞质内，表明成功的抗癫痫药的药理干预窗口期很短，如苯二氮类。

2 RSE治疗

SE治疗的第一步应该与诊断程序同时启动。在改善心、肺功能以后首先应控制癫痫症状，紧接着才是静脉内的3种贯序给药。苯二氮类用于癫痫症状的快速控制，经典抗癫痫药用于顽固症状的治疗和静脉维持，全身麻醉药物用于RSE的治疗（以上用药方案为治疗指南）。

考虑全身惊厥性难治性癫痫持续状态的持续发作带来的全身或系统性损伤，目前仍然主张更加积极的治疗方式；相反，没有明显意识受损或非惊厥性癫痫持续状态的治疗应该更加保守，对局灶性复杂癫痫的治疗诱导的昏迷时机仍然存在争论。

2.1 药物治疗

2.1.1 咪唑安定（咪达唑仑，midazolam） 咪唑安定是短效苯二氮类药物，能迅速穿透血脑屏障，起效时间为0.3～1.1 h。通过对γ-氨基丁酸A型受体的正向变构调节，抑制神经元兴奋性。对儿童RSE的治疗研究表明，咪唑安定与地西泮有效率相似[5]，但咪唑安定有更高的复发率（咪唑安定和地西泮分别为57.0%、16.0%）及更高的病死率（咪唑安定和地西泮分别为38.0%、10.5%）。一项多中心、回顾性研究提示，咪唑安定一次负荷量注射及持续输注有效且不良反应少，但可能突然再次出现癫痫发作。高剂量咪唑安定[0.4 mg/（kg·h）]与传统剂量[0.2 mg/（kg·h）]比较，可缩短癫痫发作时间，降低病死率，撤药后再发癫痫者也减少[6-7]。

2.1.2 丙泊酚（propofol） 丙泊酚是一种静脉内羟基-苯酚麻醉剂，起效迅速，容易静脉滴注，作用于γ-氨基丁酸受体。其主要在肝脏代谢，半衰期很短，药物中断后可迅速苏醒且不会因延长使用时间而增加体内药物积聚。长期应用丙泊酚可能出现丙泊酚输注综合征（propo-fol infusion syndrome，PRIS）。在一项31例使用丙泊酚的RSE患者[7]的回顾性研究中，出现无法解释的呼吸、心搏骤停3例，出现没有生命威胁的PRIS 11例，该综合征发生率为7.0%（致命性）和38.0%（非致命性）。然而另一项回顾性和前瞻性研究显示，发生率为0.0%～7.0%，这种结果可能是由于选择性偏倚导致[8]。用药过程中仔细监测血清乳酸水平；同时，使用苯二氮类药物以降低丙泊酚用量[9]，联合用药可降低PRIS发生风险。

2.1.3 丙戊酸（valproic acid） 丙戊酸是广谱抗惊厥药物，主要通过调节钠、钙通道及抑制γ-氨基丁酸的传递起作用。据文献报道，丙戊酸对78.0%～100.0%儿童RSE有很好疗效[8]，用25 mg/kg丙戊酸的负荷剂量治疗RSE患儿18例，30 min后100.0%的癫痫发作终止，并且没有不良反应。不具备气管插管条件时丙戊酸显得非常有用，因为与其他药物比较，丙戊酸引起呼吸衰竭的风险更低，特别是在中国等发展中国家更适用[10]。丙戊酸静脉滴注治疗RSE时会引起低血压、脑病及血氨水平升高，若药物治疗过程中出现脑病必须考虑这一不良反应。治疗初始剂量为20～30 mg/kg，如果有效，继续维持；如果仍发作，继续静脉注射5 mg/（kg·h）可能有效。

2.1.4 戊巴比妥（pentobarbital） 戊巴比妥在治疗RSE方面历史悠久，是一种静脉内麻醉的巴比妥盐，通过增强γ-氨基丁酸受体偶联反应抑制神经元兴奋性。戊巴比妥是硫喷妥钠的第1个代谢产物。但由于脂质溶解度，随着用药时间延长可造成蓄积。戊巴比妥与呼吸抑制、心力衰竭、低血压和低心输出量等有关。

在治疗RSE方面，静脉给予咪唑安定、丙泊酚及戊巴比妥均无明显差别。但一项随机研究显示，巴比妥类需要更长久的机械辅助通气时间[8]，且需长期血压维持。应用戊巴比妥治疗儿童RSE，其中33.0%完全控制，且没有复发，66.7%有复发，但大多数达到完全控制，66.0%并发感染，10.0%出现代谢性酸中毒，10.0%发生胰腺炎，33.0%死亡或并发脑病而预后差[10]。

2.1.5 大剂量苯巴比妥（high-dose phenobarbital） 苯巴比妥是治疗SE的一线药物之一，也是治疗儿童部分发作RSE的替代或添加方法之一[11]。苯巴比妥是一种巴比妥盐，通过增强γ-氨基丁酸受体藕联反应抑制神经元兴奋性，其半衰期比戊巴比妥更长。有研究采用经肛门给药或口服治疗部分发作RSE，首次使用大剂量苯巴比妥20～30 mg/（kg·d），然后逐渐减量口服维持5～10 mg/（kg·d），13例患者中发作减少6例（46.2%），无发作2例，13例患者均无呼吸抑制和低血压[11]。

2.1.6 氯胺酮（ketamine） 氯胺酮治疗RSE的报道较少。其是非竞争性NMDA受体拮抗剂，动物模型研究证实，氯胺酮在SE 1 h后有效，提示受体改变发生以前氯胺酮无效，其可能在RSE的后期有效[12]。有文献报道了对咪唑安定、丙泊酚等药物相继治疗失败的RSE患者静脉给予氯胺酮治疗后好转[13]，且其中1例通过口服氯胺酮维持治疗控制了复发。

2.1.7 其他抗癫痫药 拉科酰胺（lacosamide）是一种NMDA受体甘氨酸位点结合拮抗剂，是具有双重机制的抗惊厥药。据文献报道，在地西泮、依托咪酯、咪唑安定、劳拉西泮、左乙拉西坦（levetiracetam）治疗RSE失败后经胃皮瘘口给予300 mg拉科酰胺有效[14]。左乙拉西坦对癫痫的抑制和兴奋神经系统均有效，详细作用机制尚有待于进一步阐明。部分复杂性发作患者，在应用苯二氮类药物失败后可应用左乙拉西坦，但其成为辅助用药需要更多的临床研究支持。多项来自德国的研究表明，静脉给予左乙拉西坦对44.0%～88.0%RSE有效[15]。普瑞巴林（pregabalin）是一种神经递质γ-氨基丁酸结构类似物。在一项对23例由脑肿瘤发展而来的RSE的研究中，静脉给予第3种抗癫痫药物——普瑞巴林，即联合应用苯妥英钠、左乙拉西坦后，70.0%患者癫痫得到控制[15]。

2.1.8 吸入性麻醉剂（inhalation anesthetics） 对静脉麻醉药无效的SE患者应用吸入性麻醉剂，如异氟醚和地氟醚以1.2%～5.0%在几分钟内得到脑电图上的爆发抑制。一些研究发现，RSE使用异氟醚有中枢神经系统毒性，这些患者在使用异氟醚治疗一段时间后随访磁共振成像在丘脑和小脑区域可见T2相高信号影。吸入性麻醉剂主要的局限在于应用后有高复发率，且患者常需入住重症监护病房。

2.1.9 类固醇/免疫疗法（immunization therapy） 在排除感染性因素后可单独或联合应用免疫调节治疗，包括皮质类固醇、促肾上腺皮质激素和血浆交换[16]，这些治疗可能对Rasmussen脑炎、脉管炎、抗NMDA受体脑炎引起的RSE有较好的疗效。一项近期研究回顾性分析了类固醇及免疫疗法在RSE患者中的应用，作者认为，这一治疗方案逐渐被更多应用是因为对RSE的病因，包括NMDA及越来越多的证据表明免疫因素在癫痫中作用的认识。

2.2 非药物疗法 非药物治疗可强化药物治疗，是治疗极度难治性癫痫持续状态的最后一种方法，常见方法有生酮饮食（ketogenic diet）、亚低温疗法（hypothermia therapy）、电休克、重复经颅磁刺激、手术治疗、迷走神经刺激等。

2.2.1 生酮饮食 生酮饮食通过丙酮代谢进而影响K+通道。其大多数并发症均温和且可逆。一项近期生酮饮食对RSE的作用的回顾性分析（大多数患者为小儿）证明，其对治疗RSE有一定希望[17]。

2.2.2 亚低温疗法 SE的动物研究发现，低温降低了发作强度和癫痫放电，减缓脑部水肿和细胞凋亡；但在临床研究中受到限制。有研究发现，咪唑安定、氯胺酮、硫喷妥钠应用一至数天后引起的轻度低温（31～36℃）可控制RSE[18]，但复温后会复发。尽管心脏停搏后应用低温治疗患者易出现麻痹性肠梗阻，但发生电解质紊乱、凝血功能障碍、感染和心律失常等不良反应则罕见。

2.2.3 电休克及重复经颅磁刺激 高度难治性癫痫持续状态可给予电休克治疗。在持续数天的每天1～4次电休克暴露中，一些RSE患者得到了永久控制[19]。在简单部分性难治性癫痫持续状态患者中，低频经颅磁刺激在开始刺激后有效性降低，但短期内是成功的，需重复应用。电休克及重复经颅磁刺激的作用机制暂不清楚。

2.2.4 手术及迷走神经刺激治疗 众所周知，手术能改善部分顽固性癫痫患者的癫痫发作，但其手术方式因为病因不同而不尽相同，常见可手术的情况包括局灶性皮质发育不良、下丘脑错构瘤、脑海绵状血管畸形、Rasmussen脑炎等。手术方式包括局灶切除术、脑叶切除术、多软膜下切断术、大脑半球和胼胝体节切除术。刺激迷走神经[20]也已用于RSE的治疗。近期也有关于刺激双侧大脑深部丘脑核心着丝粒治疗RSE的报道[21]。有研究表明，使用古典音乐治疗可改变一些RSE患者脑电波及临床参数，尤其在最初几个小时很明显[22]。但其机制不清楚。

3 小结及展望

无论何种类型RSE，早期有效的治疗以降低患病率和病死率已成为一种强烈的共识，延迟治疗可导致RSE对药物治疗反应性降低。一般选药原则：（1）起效快，且易透过血脑屏障的药物，以迅速控制发作；（2）尽量选择对呼吸、循环影响小的药物，特别是不需要气管插管支持的药物；（3）根据不同时机选择不同作用机制的药物联合应用。

由于RSE临床研究十分困难及经费问题，除一线选择的苯二氮类药物外，目前治疗RSE的方法证据不足。因此，大样本、多中心联合的前瞻性研究对认识RSE、积极有效地治疗、改善患者预后具有积极意义。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2015.11.023

：A

：1009-5519（2015）11-1664-03

2015-01-09）

沈文静（1989-），女，浙江湖州人，硕士研究生，主要从事神经电生理的研究；E-mail：shenwenjingcxzc@163.com。

曾可斌（E-mail：zkebin@aliyun.com）。