代谢综合征合并急性胰腺炎发病机制的研究进展

罗世君综述，孙 勇，赵 峰，吴倩倩审校

（1.泸州医学院附属口腔医院，四川泸州646000；2.成都军区机关医院口腔科，四川成都610031）

代谢综合征合并急性胰腺炎发病机制的研究进展

罗世君1综述，孙 勇2，赵 峰2，吴倩倩2审校

（1.泸州医学院附属口腔医院，四川泸州646000；2.成都军区机关医院口腔科，四川成都610031）

胰腺炎； 代谢综合征X； 高脂血症； 肥胖症； 综述

随着现代生活方式的改变，以中心性肥胖、胰岛素抵抗、高胰岛素血症、脂代谢紊乱、糖耐量异常、2型糖尿病、高血压等多重因素聚集为特征，以多个靶器官损害为主要改变的代谢综合征（SM）患者越来越多，而SM合并急性胰腺炎（AP）特别是重症急性胰腺炎（SAP）的发病率逐渐升高，有研究报道，SM与AP的严重程度及预后密切相关，临床可作为判断AP严重程度、预后的指标之一[1]。但是，目前SM合并AP的发病机制仍不十分清楚，本文就此作一综述。

1 高脂血症对AP发病机制的影响

AP是指胰酶被激活，胰腺发生自身消化，出现炎性反应，胰腺水肿、出血甚至坏死，临床表现为腹部不适、发热、恶心呕吐等症状。AP是临床常见危重症之一。高脂血症对AP发病机制的影响尚未完全阐明。脂代谢紊乱是SM的重要表现之一，而高脂血症性AP的发病率逐年上升。脂代谢紊乱对细胞有毒性，高脂血症患者游离脂肪酸浓度升高，可能引起或加重胰岛素抵抗并损伤胰岛β细胞功能。游离脂肪酸增加肝脏葡萄糖输出，加速肝脏糖异生，抑制肝糖利用，与空腹血糖关系密切。彭雅松[2]通过大鼠动物实验肉眼观察胰腺组织变化，测定胰腺组织内三磷酸肌醇，检测胰腺组织钙离子浓度、血清肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白介素-6（IL-6）及三酰甘油，结果提示高脂血症性AP钙通道开放增加，细胞内大量钙离子流入，胰腺腺泡细胞内出现钙超载，胰蛋白酶激活，加重胰腺炎，而AP发展到一定程度又可引起高脂血症。AP产生及预后均受高脂血症和C反应蛋白（CRP）的影响，有学者报道，高脂血症性AP患者CRP水平越高，炎性反应越重，疾病危险程度越高，病情越重[3-5]。高脂血症可通过加重微循环障碍，从而加速胰腺酶原激活和释放游离脂肪酸等引起AP。王丽红等[6]提出AP患者胰腺的血液处于高凝状态，血清脂质颗粒阻塞胰腺微血管而导致胰腺微循环障碍，进而导致组织坏死，炎症细胞浸润，胰腺缺血，大量脂肪酸破坏胰腺泡，发生AP。而葛利等[7]进一步研究也发现，血液中较多的三酰甘油被胰腺脂肪酶水解后，局部可产生大量有毒的游离脂肪酸，对胰腺细胞产生毒性，同时，血液黏稠度增高致胰腺微循环障碍，而来自胰腺外的脂肪可栓塞胰腺血管，进而促进AP的重症化发展。同时，杨佳芳等[8]研究发现，高三酰甘油促进了IL-6、TNF-α等炎性因子高表达，引起炎症瀑布反应，可能是加重胰腺损害的原因之一。AP与高脂血症互为因果，长期坚持降低血脂，能够使高脂血症性AP的复发风险降低[9]。高脂血症性AP患者通过降压及血液净化治疗，超过85%的腹痛患者临床症状会在1周左右得到缓解[10]。有研究显示，SAP合并高脂血症大鼠通过罗格列酮干预，其对大鼠肺损伤有保护作用，并提出该机制可能通过降低血脂进而抑制肺组织内转录因子NF-кB的表达，导致下游炎性因子（如TNF-α）的释放减少[11]。沈彩云[12]在对冠状动脉粥样硬化性心脏病患者研究中发现，合并SM患者均存在脂类代谢异常，且血清中炎性因子如CRP、IL-6和TNF-α表达水平升高，炎性反应加强。

2 肥胖和高血糖对AP发病及机制的影响

肥胖和高血糖是SM的重要表现，肥胖患者的AP病情更趋于重症化，预后也更差，体质量指数（BMI）与SAP有着明显的相关性，Martínez等[13]及DeWaele等[14]研究表明，超重及Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级肥胖会明显促进AP各种并发症的发生，是SAP的高危因素之一。Sempere等[15]研究进一步提示，其发生机制可能通过IL-6、IL-8等炎症介质加大AP的严重程度。IL-10能抑制炎症介质的释放，可抑制多个炎性反应环节，最终降低血浆中炎性因子浓度。肥胖可导致AP重症化，但并不是唯一因素。龙利民等[16]将AP患者分为肥胖组和非肥胖组进行研究，排除两组性别、年龄及病因方面的影响，两组SAP比例、呼吸衰竭发生率、死亡率比较，差异均有统计学意义（P＜0.05），因而提出肥胖是影响AP严重程度的重要指标；同时比较两组CRP、TNF-α、IL-6，差异仍有统计学意义（P＜0.05），提示肥胖影响AP严重程度的机制可能为扩大了炎性反应。空腹血糖正常范围为4.0～6.1mmol/L，餐后2小时血糖正常值低于7.8 mmol/L，高于上述值即为高血糖。有多项研究表明，高血糖可损伤血管内皮细胞功能，引起微循环病变，降低机体自身免疫力，加重感染，也是AP重症化的因素之一，可导致AP预后不良[17-19]。高鸿亮等[20]通过将AP分为轻症急性胰腺炎（MAP）和SAP两组，并研究AP与BMI、血糖及血清三酰甘油的关系，结果显示，SAP组BMI、血糖及血清三酰甘油水平与MAP组比较，差异均有统计学意义（P＜0.05），且SAP组明显高于MAP组；同时提出入院时BMI可反映AP患者病情，评估预后，有利于及早发现MAP并早治疗，改善患者预后，降低病死率。陈颖等[21]通过经雄性大鼠胆胰管注射5%牛磺酸钠，观察胰腺形态学变化，检测胰腺组织血清胰高血糖素，胰岛素及C肽变化，提出SAP导致内分泌部损伤，激素水平紊乱，出现空腹血糖升高，伴胰岛素抵抗。张东艳[19]对比研究了MAP组与SAP组及胰腺无坏死组与胰腺坏死组，结果显示SAP组CRP、血糖明显高于MAP组，坏死组显著高于无坏死组，并提出AP患者若出现空腹血糖持续超过10 mmol/L，则表明胰岛β细胞分泌胰岛素功能受到严重损伤，显示胰腺病变范围广，坏死严重，患者预后较差或并发严重并发症的可能性较大，因此，临床在AP急性期测定血糖、CRP并结合螺旋CT对疾病评估及后期治疗意义重大。有学者针对SAP患者进行研究，根据患者血糖升高程度不同分为轻度、中度、重度三组，血糖分别为6.1～11.1、＞11.1～16.7、＞16.7 mmol/L，结果显示三组病死率及并发症（如呼吸、泌尿系统等单一或多器官功能衰竭）发生率比较，差异均有统计学意义 （P＜0.05）；SAP初期合并高血糖患者病死率、并发症发生率增加，提出了临床监测及控制血糖的重要性[22]。

3 炎性因子在SM合并AP发病机制中的作用

SM是一种全身的持续性低度慢性炎症状态，是机体受刺激时发生的炎性反应，与一般的微生物感染所致的炎症不同，可释放多种炎性因子如TNF-α、IL-6、IL-18、CRP等，同时会导致体内氧化应激水平降低，最终导致炎性反应失衡，而在此基础上合并AP，是引起和出现多器官功能衰竭甚至死亡的重要原因。CRP是肝脏产生的一种急性时相蛋白，为炎症标记物，参与全身或局部的炎性反应，可敏感反映微炎症状态，CRP与SM存在的靶器官损害关系密切，影响患者疾病发展及预后[23-24]。机体受到损伤时，CRP可以保护受损细胞。Ozhan等[25]研究表明，TNF-α是AP的始动因子，介导胰腺炎症和全身炎症反应，在SAP患者中明显升高，对TNF-α拮抗可以降低死亡率和减少严重系统并发症的发生，故TNF-α可能是SM合并AP时促使胰腺炎重症化的重要因素之一；也有研究表明，血清IL-6在SAP患者中浓度持续升高，动物实验发现，降低IL-6可显著改善胰腺的组织学评分[26]。此外，有研究显示，血CRP在AP发病中有重要作用，CRP水平与AP的严重程度呈正相关，72 h内CRP＞150 mg/L常提示重症AP及并发症的出现，其作用主要受循环中 IL-6、TNF-α等炎性因子的调节[27]。研究发现，SM患者超敏CRP水平高于无SM者[28]，多变量分析也表明CRP与胰岛素抵抗独立相关，CRP水平随着代谢紊乱种类的增多而线性增高[29]，故CRP也是SM合并AP发病及重症化的重要因子。IL-18是一个有效的前炎性因子，可以促使T细胞和自然杀伤细胞的成熟，也促进细胞因子、化学因子和黏附因子的活化，其水平的增加是AP患者疾病严重性的生物学指标，与此同时，其在SM患者中明显升高，可能参与SM的发病[30]。以上研究均表明，CRP、TNF-α、IL-6及IL-18是引起胰岛素抵抗和SM最重要的炎性因子，胰岛素抵抗和炎症会形成恶性循环，而AP病情的发展与炎症介质有着密切联系，故SM合并AP时，炎性因子可能作为桥梁最终加重胰腺炎症，甚至导致多器官功能衰竭。

综上所述，AP与SM有着密切的联系，高脂血症、肥胖、高血糖等通过释放细胞因子、改善微循环、促进并发症的发生等，影响AP的分型、病情发展及预后，炎症介质可能是二者联系的一个枢纽，但SM合并AP时通过哪些环节及通道相互作用仍不清楚，尤其对怎样预防和减少胰腺炎的重症化，还需进一步研究。

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:1009-5519（2015）12-1808-03

2015-01-29）

罗世君（1989-），女，四川内江人，主要从事口腔医学方向研究；E-mail：398407140@qq.com。

孙勇（E-mail：2623457656@qq.com）。