幽门螺杆菌根除治疗失败的原因

成　虹

北京大学第一医院消化内科(100034)

幽门螺杆菌根除治疗失败的原因

成虹

北京大学第一医院消化内科(100034)

幽门螺杆菌(Hp)感染与多种上消化道疾病密切相关，还与难治性缺铁性贫血、免疫性血小板减少性紫癜等胃外疾病相关，根除Hp可治愈消化性溃疡或降低其复发风险，抑制慢性萎缩性胃炎的进展，降低胃癌发生风险，对Hp根除治疗的研究和探索一直是该研究领域的热点。Graham等[1]曾经提出理想的Hp根除方案其根除率应>95%。但随着时间的变迁，Hp根除率逐渐降低，即使给予补救治疗，仍有部分患者根除失败。导致Hp根除失败的原因很多，包括Hp菌株本身的因素、宿主因素、环境因素、不同临床疾病以及治疗方案等。

一、细菌因素

1．Hp对抗菌药物产生耐药是导致根除失败的最主要原因：Hp通过其自身染色体的突变，可对多种抗菌药物产生耐药，尤其是对甲硝唑和克拉霉素耐药的广泛流行，是导致Hp根除失败的重要因素[2]。笔者在北京地区连续10年对Hp耐药情况进行监测的研究[3]显示，自1999年至2009年，Hp对克拉霉素、甲硝唑和左氧氟沙星的耐药率均呈上升趋势。然而，即使采用对Hp均敏感的抗菌药物，也仍有部分患者治疗失败，在Hp根除失败的患者中约有50%不能用Hp耐药解释，而是与其他原因有关[4]。

2．Hp毒力因子对根除治疗的影响：Hp主要毒力因子包括空泡细胞毒素(VacA)和细胞毒素相关蛋白(CagA)，这两种毒素在Hp致病中起重要作用，与临床疾病的严重程度密切相关，其对根除治疗也有一定影响。一项荷兰的研究[5]发现，感染cagA+/vacA s1 菌株的消化性溃疡患者Hp根除率明显增高；而另一项研究[6]显示，cagA阴性菌株是治疗失败的危险因素，其原因可能与此类菌株的复制速度低于cagA阳性菌株，从而导致其对抗菌药物敏感性降低。

3．Hp定植部位对根除治疗的影响：动物研究[4]显示，位于胃窦和胃体交界区的Hp可能会逃脱抗菌药物的作用，这可能是由于交界区组织结构不同于胃窦或胃体，使定植于该部位的Hp生物学行为与定植于胃窦或胃体者不同，从而使其对抗菌药物不敏感，导致治疗失败。研究还发现，在单独使用抑酸剂时，定植在胃窦的Hp数量明显降低，而胃体Hp数量则明显升高，这可能是治疗前应用质子泵抑制剂(PPI)的患者根除Hp疗效降低的原因。

4．细菌负荷量对根除治疗的影响：当胃内细菌负荷量过高时，易导致根除失败。13C-尿素呼气试验的DOB值可半定量反映细菌负荷量的高低[7]，当其高于正常值上限10倍时，提示细菌负荷量可能过高。

二、宿主因素

1．胃内pH值对Hp根除治疗的影响：胃内pH值可在2~7.2范围，而Hp在胃内pH值4~5时可存活和增殖[8]。多数抗菌药物在低酸环境下对Hp无明显作用，如阿莫西林和克拉霉素，其对Hp的最小抑菌浓度(MIC)均依赖胃内pH值，当pH值降低时MIC增加，一般体外实验在测定抗菌药物的MIC时要求pH达到7.0。因此在治疗Hp感染方案中须加入PPI以提高胃内pH值，从而提高抗菌药物对Hp的抗菌活性。

2．宿主基因型对Hp根除治疗的影响：细胞色素P450(CYP)2C19基因多态性可影响含PPI的根除 治疗方案的疗效，由于PPI的代谢主要通过CYP2C19途径，强代谢型者(野生型，wt/wt)PPI清除率高，血药浓度明显低于弱代谢型者(纯合子，mt/mt)，除Hp对抗菌药物耐药以外，CYP2C19强代谢型也是导致Hp根除治疗失败的重要原因[9]。另外，多药耐药基因MDR1多态性也与含PPI治疗方案的疗效有关[10-11]。

3．患者依从性差是导致Hp根除失败的主要原因之一：在采用共识建议标准方案治疗时，除细菌对抗菌药物耐药影响患者的疗效外，患者依从性差也是治疗失败的一个常见原因[12-13]。一项临床研究显示，有10%依从性差的患者其服药量低于总体应服药量的85%，从而导致其根除率降低[14]。患者依从性差不但易导致治疗失败，而且由于不规范服药，还易导致Hp耐药，使以后的治疗更加困难。

4．宿主免疫状态对Hp根除治疗的影响：机体免疫状态对Hp根除治疗也有一定的影响。研究[15]表明，Hp根除失败的患者血清白细胞介素(IL)-4水平与成功根除Hp的患者或未治疗的Hp感染者相比明显降低，因此如检测发现患者血清IL-4水平降低，有可能预示患者Hp根除治疗更易失败。予长期感染Hp小鼠口服治疗性Hp疫苗，通过Th2细胞活化介导的胃肠道黏膜免疫反应可将Hp成功根除[11]。

5．性别和年龄对Hp根除治疗的影响：美国一项纳入3 624例患者的meta分析发现，女性患者对甲硝唑和克拉霉素的耐药率明显高于男性，从而导致治疗失败[16]。

老年患者由于更易对克拉霉素产生耐药，也是导致根除失败的原因之一[16]。日本一项研究[17]显示，在采用兰索拉唑联合阿莫西林和克拉霉素三联疗法一线治疗时，年龄>50岁者根除成功率高于年龄<50岁者，分析其原因可能与老年患者萎缩性胃炎发生率高致胃酸分泌减少有关。

6．吸烟对Hp根除治疗的影响：吸烟会降低Hp的根除率。有研究[18]提示，吸烟的十二指肠溃疡(DU)患者的Hp根除率明显低于不吸烟者。

7. 口腔Hp问题：Krajden等[19](1989年，首次)、Ferguson等[20]相继从胃病患者的牙菌斑中成功分离培养出Hp，他们推测口腔可能是Hp的另一个居留地。口腔Hp可能是Hp根除失败或复发的重要原因，并可能是Hp传播的重要途径。由于口腔菌斑中微生物具有独特的“生物膜”结构，常规Hp根除治疗对口腔Hp无效。笔者所在医院既往进行的一项研究[21]中，对Hp根除反复失败者采用雷贝拉唑+铋剂+阿莫西林+呋喃唑酮治疗10 d，同时进行口腔洁治，其Hp根除率(85.9%)高于单用四联疗法的患者(75.0%)，提示对多次Hp根除失败者在治疗同时进行口腔洁治有可能提高Hp根除率。

三、不同临床疾病

一般DU患者Hp根除率高于非溃疡性消化不良(NUD)患者。法国一项研究[22]显示，2 751例患者中25.8% Hp根除失败，DU患者根除失败率为21.9%，明显低于 NUD患者的失败率33.7%(P<10-6)，而药敏试验提示DU患者对克拉霉素的耐药率明显低于NUD患者，这可能是导致NUD患者Hp根除率降低的主要原因。另外，如果患者表现为胃窦炎与胃体炎共存，则其感染的Hp容易被根除[23]。

一项纳入了8项研究共966例患者的meta分析显示，糖尿病是Hp根除失败的危险因素，与非糖尿病患者相比，其治疗失败的危险比为2.19 (95% CI： 1.65~2.90，P<0.001)[24]，提示对糖尿病患者，在治疗Hp感染时可能需要延长疗程并有待开发出新的治疗方案。

四、环境因素

一般建议在Hp根除治疗结束至少4周后再复查以确定Hp是否被根除，但在患者等待复查期间就有可能已再次感染。流行病学调查提示，Hp感染主要与生活环境和生活习惯有关，显示出明显的人群或家庭聚集性，提示Hp的重要传播途径是人→人传播，而经济状况和卫生条件差、文化程度低、居住拥挤以及非自来水水源等因素均是Hp感染或再感染的高危因素[25]。

五、治疗方案

1．抗菌药物的选择对Hp根除治疗的影响：初次治疗或复治时选择对Hp已产生耐药的抗菌药物是导致根除失败的重要原因之一[26]。任何一种抗菌药物的单独使用都很难达到根除效果，且易使Hp产生继发性耐药，因此对Hp感染的治疗须采取联合治疗的方案。PPI、铋剂和抗菌药物联合应用不仅能减少Hp耐药菌株的产生，还能增加抗菌药物的活性和抗菌药物在胃内的药物浓度，从而提高对Hp的根除疗效[27]。患者首次治疗时如选用阿莫西林和克拉霉素的组合，则治疗失败后二次根除治疗的根除率要高于首次治疗时选用含甲硝唑的组合[14]。

2．疗程对Hp根除治疗的影响：在选择标准Hp根除治疗方案时，疗程不足也是导致治疗失败的原因之一[28]。疗程足够或适当延长疗程，不但可提高Hp根除率，且能减少Hp对抗菌药物耐药的产生。早在Maastricht 2-2000共识意见中就已建议无论是一线或二线治疗方案，疗程均不应少于7 d，而随着时间的变迁，国内外新的共识中均建议在细菌耐药严重地区可延长疗程至10~14 d以提高根除治疗的疗效[26,29]。

3．药物不良反应对根除治疗的影响：如患者对药物过敏或不耐受，使患者被迫停药，不能完成治疗，也是导致Hp根除治疗失败的重要原因之一。

六、如何提高Hp根除率

1. 个体化合理选择治疗方案：在选择治疗方案时，应注意询问患者既往抗菌药物的应用史，避免重复选择易导致继发耐药的抗菌药物；对于两次经正规方案治疗失败者，需重新进行评估，对需要接受治疗的患者，可考虑进行药敏试验，以选择敏感抗菌药物；随着商品化试剂盒的开发和应用[30]，如能在患者初次治疗之前即进行药敏试验，选择敏感抗菌药物，不但能提高首次治疗的疗效，还可减少抗菌药物的滥用和耐药菌株的蔓延。

2. 提高患者的依从性：在选择治疗方案时，应注意患者的年龄、合并疾病史、用药史、药物过敏史等，个体化选择合理的治疗方案，以减少不良反应的发生；在治疗之前，与患者进行充分沟通，告知其详细的服药方法以及在治疗中可能出现的不良反应，可提高患者的依从性，降低治疗失败的风险。

3. 辅助治疗：随着Hp耐药问题的日益严重，非抗菌药物辅助疗法开始受到研究者们的重视。在治疗方案中加入益生菌，可减少患者不良反应，尤其是腹泻的发生率，从而提高患者对治疗的依从性[31-32]。对抗菌植物药的开发，是近年的研究热点，已发现有多种植物成分对Hp具有抗菌活性，其与抗菌药物联合应用具有降低细菌对抗菌药物耐药性以及协同抗菌作用。寻找新的非抗菌药物以及疫苗的开发研究，提高Hp根除疗效、降低Hp致病性或减少治疗中的不良反应，是未来研究的一个趋势。

参考文献

1 Graham DY, Lu H, Yamaoka Y. A report card to gradeHelicobacterpyloritherapy[J]. Helicobacter, 2007, 12 (4): 275-278.

2 中华医学会消化病学分会幽门螺杆菌学组/全国幽门螺杆菌科研协作组；成虹, 胡伏莲, 谢勇, 等. 中国幽门螺杆菌耐药状况以及耐药对治疗的影响—全国多中心临床研究[J]. 胃肠病学, 2007, 12 (9): 525-530.

3 Gao W, Cheng H, Hu F, et al. The evolution ofHelicobacterpyloriantibiotics resistance over 10 years in Beijing, China[J]. Helicobacter, 2010, 15 (5): 460-466.

4 van Zanten SJ, Kolesnikow T, Leung V, et al. Gastric transitional zones, areas whereHelicobactertreatment fails: results of a treatment trial using the Sydney strain mouse model[J]. Antimicrob Agents Chemother, 2003, 47 (7): 2249-2255.

5 van Doorn LJ, Schneeberger PM, Nouhan N, et al. Importance ofHelicobacterpyloricagA and vacA status for the efficacy of antibiotic treatment[J]. Gut, 2000, 46 (3): 321-326.

6 Broutet N, Marais A, Lamouliatte H, et al. cagA Status and eradication treatment outcome of anti-Helicobacterpyloritriple therapies in patients with nonulcer dyspepsia[J]. J Clin Microbiol, 2001, 39 (4): 1319-1322.

7 Perri F, Clemente R, Festa V, et al. Relationship between the results of pre-treatment urea breath test and efficacy of eradication ofHelicobacterpyloriinfection[J]. Ital J Gastroenterol Hepatol, 1998, 30 (2): 146-150.

8 Meyer-Rosberg K, Scott DR, Rex D, et al. The effect of environmental pH on the proton motive force ofHelicobacterpylori[J]. Gastroenterology, 1996, 111 (4): 886-900.

9 Schwab M, Schaeffeler E, Klotz U, et al. CYP2C19 polymorphism is a major predictor of treatment failure in white patients by use of lansoprazole-based quadruple therapy for eradication ofHelicobacterpylori[J]. Clin Pharmacol Ther, 2004, 76 (3): 201-209.

10Gawrońska-Szklarz B, Wrzes'niewska J, Starzyńska T, et al. Effect of CYP2C19 and MDR1 polymorphisms on cure rate in patients with acid-related disorders withHelicobacterpyloriinfection[J]. Eur J Clin Pharmacol, 2005, 61 (5-6): 375-379.

11Ikewaki J, Nishizono A, Goto T, et al. Therapeutic oral vaccination induces mucosal immune response sufficient to eliminate long-termHelicobacterpyloriinfection[J]. Microbiol Immunol, 2000, 44 (1): 29-39.

12Wermeille J, Cunningham M, Dederding JP, et al. Failure ofHelicobacterpylorieradication: is poor compliance the main cause?[J]. Gastroenterol Clin Biol, 2002, 26 (3): 216-219.

13O’Connor JP, Taneike I, O’Morain C. Improving compliance withhelicobacterpylorieradication therapy: when and how?[J]. Therap Adv Gastroenterol, 2009, 2 (5): 273-279.

14Qasim A, O’Morain CA. Review article: treatment ofHelicobacterpyloriinfection and factors influencing eradication[J]. Aliment Pharmacol Ther, 2002, 16 Suppl 1: 24-30.

15Borody T, Ren Z, Pang G, et al. Impaired host immunity contributes toHelicobacterpylorieradication failure[J]. Am J Gastroenterol, 2002, 97 (12): 3032-3037.

16Meyer JM, Silliman NP, Wang W, et al. Risk factors forHelicobacterpyloriresistance in the United States: the surveillance ofH.pyloriantimicrobial resistance partnership (SHARP) study, 1993-1999[J]. Ann Intern Med, 2002, 136 (1): 13-24.

17Mamori S, Higashida A, Kawara F, et al. Age-dependent eradication ofHelicobacterpyloriin Japanese patients[J]. World J Gastroenterol, 2010, 16 (33): 4176-4179.

18Janssen MJ, Laheij RJ, Jansen JB, et al. The influence of pretreatment on cure rates ofHelicobacterpylorieradication[J]. Neth J Med, 2004, 62 (6): 192-196.

19Krajden S, Fuksa M, Anderson J, et al. Examination of human stomach biopsies, saliva, and dental plaque forCampylobacterpylori[J]. J Clin Microbiol, 1989, 27 (6): 1397-1398.

20Ferguson DA Jr, Li C, Patel NR, et al. Isolation ofHelicobacterpylorifrom saliva[J]. J Clin Microbiol, 1993, 31 (10): 2802-2804.

21高文, 胡伏莲, 王晓敏. 含呋喃唑酮的四联疗法联合口腔洁治对幽门螺杆菌根除多次失败的补救治疗[J]. 中华医学杂志, 2011, 91 (12): 836-839.

22Broutet N, Tchamgoué S, Pereira E, et al. Risk factors for failure ofHelicobacterpyloritherapy -- results of an individual data analysis of 2751 patients[J]. Aliment Pharmacol Ther, 2003, 17 (1): 99-109.

23Georgopoulos SD, Ladas SD, Karatapanis S, et al. Factors that may affect treatment outcome of tripleHelicobacterpylorieradication therapy with omeprazole, amoxicillin, and clarithromycin[J]. Dig Dis Sci, 2000, 45 (1): 63-67.

24Horikawa C, Kodama S, Fujihara K, et al. High risk of failing eradication ofHelicobacterpyloriin patients with diabetes: a meta-analysis[J]. Diabetes Res Clin Pract, 2014, 106 (1): 81-87.

25Cheng H, Hu F, Zhang L, et al. Prevalence ofHelicobacterpyloriinfection and identification of risk factors in rural and urban Beijing, China[J]. Helicobacter, 2009, 14 (2): 128-133.

26中华医学会消化病学分会幽门螺杆菌学组/全国幽门螺杆菌感染研究协作组; 刘文忠, 谢勇, 成虹, 等. 第四次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告[J]. 中华内科杂志, 2012, 51 (10): 832-837.

27成虹, 李江, 胡伏莲. 枸橼酸铋钾对幽门螺杆菌耐药菌株体外抗菌活性研究[J]. 胃肠病学和肝病学杂志, 2008, 17 (7): 543-546.

28Xia HH, Yu Wong BC, Talley NJ, et al. Alternative and rescue treatment regimens forHelicobacterpylorieradication[J]. Expert Opin Pharmacother, 2002, 3 (9): 1301-1311.

29Malfertheiner P, Megraud F, O’Morain CA, et al; European Helicobacter Study Group. Management ofHelicobacterpyloriinfection -- the Maastricht Ⅳ/Florence Consensus Report[J]. Gut, 2012, 61 (5): 646-664.

30Cambau E, Allerheiligen V, Coulon C, et al. Evaluation of a new test, genotype HelicoDR, for molecular detection of antibiotic resistance inHelicobacterpylori[J]. J Clin Microbiol, 2009, 47 (11): 3600-3607.

31Manfredi M, Bizzarri B, Sacchero RI, et al.Helicobacterpyloriinfection in clinical practice: probiotics and a combination of probiotics+lactoferrin improve compliance, but not eradication, in sequential therapy[J]. Helicobacter, 2012, 17 (4): 254-263.

32Zhang MM, Qian W, Qin YY, et al. Probiotics inHelicobacterpylorieradication therapy: a systematic review and meta-analysis[J]. World J Gastroenterol, 2015, 21 (14): 4345-4357.

(2015-07-01收稿)

·论著·

·特约文稿·

摘要幽门螺杆菌(Hp)感染与多种上消化道疾病密切相关，还与一些胃外疾病相关，根除Hp可治愈消化性溃疡或降低其复发风险，抑制慢性萎缩性胃炎的进展，降低胃癌发生风险。细菌对抗菌药物耐药是导致Hp根除失败的最主要原因，而宿主、环境、临床疾病、治疗方案等因素也会对治疗的结果产生一定的影响。

关键词幽门螺杆菌；治疗；抗菌药；治疗失败；宿主特异性

Factors Associated with Treatment Failure ofHelicobacterpyloriEradicationCHENGHong.DepartmentofGastroenterology,PekingUniversityFirstHospital,Beijing(100034)

AbstractHelicobacter pylori (Hp) infection is associated with many kinds of upper gastrointestinal diseases, and is also associated with some extragastric diseases. Hp eradication can cure peptic ulcer or reduce the risk of recurrence, inhibit the development of chronic atrophic gastritis, and decrease the risk of gastric carcinoma. Antibiotic resistance is the main cause of treatment failure of Hp eradication. Other factors, such as host, environment, co-existing diseases, and treatment regimens may also affect the results of Hp eradication.

Key wordsHelicobacter pylori;Therapy;Anti-Bacterial Agents;Treatment Failure;Host Specificity

DOI:10.3969/j.issn.1008-7125.2015.07.001