嗜酸粒细胞性食管炎研究进展

杨涛莲　王振江　王绪霖

天津中医药大学1(300193)　天津医科大学总医院消化科2

嗜酸粒细胞性食管炎研究进展

杨涛莲1*王振江1王绪霖2

天津中医药大学1(300193)天津医科大学总医院消化科2

*Email: 463262156@qq.com

嗜酸粒细胞性食管炎(eosinophilic esophagitis, EoE)是以食管壁全层嗜酸粒细胞(eosinophils, EOS)浸润为特征的慢性免疫性炎性疾病，临床表现无特异性，由食管运动障碍所致，症状与胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease, GERD)相似，易误诊，疾病后期可出现食管狭窄样表现。本文就EoE的流行病学、发病机制、诊治等研究进展作一综述。

一、流行病学和自然史

自1977年Dobbins等[1]首次报道EoE后，西方国家EoE的报道逐年增多，美国某地EoE患病率在10余年内增长了近30倍[2]，非西班牙裔白人患病率较高[3]，但亚洲和中东报道较少，印度和非洲尚无病例报道。

EoE好发于儿童和青壮年，男性多见，有过敏史者更易发病。EoE与地区、种族、饮食、环境等因素有关，可表现为发作与缓解交替的迁延性疾病，自然发病史至少十余年，可由炎症性表型(儿童多见)进展至狭窄性表型(成人多见)[4]。

二、病因

吸入或食入过敏原以及遗传因素对EoE发病具有重要意义，43%的EoE患者的一级亲属有过敏性疾病[5]，50%~60%的EoE患者有过敏史[6]，避免摄入过敏食物可明显改善患者症状和组织学表现。此外，反流入食管的胃酸和胃蛋白酶可损伤食管上皮间紧密连接和食管壁屏障功能。

三、发病机制

EoE发病机制尚未明确，EOS浸润是本病的主要组织学特征，过敏原既可诱导B细胞产生sIgE，后者与肥大细胞、嗜碱粒细胞结合，释放炎性介质，亦可诱导Th2细胞活化和增殖，产生细胞因子，两者同时促进食管EOS产生、趋化和聚集。EOS本身亦可释放多种炎性物质诱导免疫炎性反应，加剧食管重塑。

1. 细胞毒性物质：EOS可释放食管上皮细胞毒性物质，如主要碱性蛋白、嗜酸性过氧化物酶、神经毒素、阳离子蛋白、游离氧基团、白三烯等，其中主要碱性蛋白可反向促进EOS和肥大细胞脱颗粒，白三烯可使血管壁通透性增强。上述毒性物质可引起神经源性食管收缩功能障碍[7]。

2. 基因组学改变：小分子RNA(miRNA)检测可作为EoE诊断和病情评估的生物学指标。研究[8-9]显示，活动期EoE食管上皮组织miRNA-21、-142、-145、-146、-214、-223表达上调，miRNA-375、-675表达下调。EoE患者肥大细胞相关基因FCERIB、TPSAB1、HDC、CPA3表达上调，提示肥大细胞参与了EoE发病[10]。此外，研究[11]发现EoE患者体内上皮细胞 衍生因子胸腺基质淋巴细胞生成素(thymic stromal lymphopoietin, TSLP)表达上调，TSLP可通过激活树突状细胞促进Th2细胞增殖分化，进而产生相应细胞因子白细胞介素(IL)-5、IL-13，进一步加快EOS产生并促进EOS向炎症部位趋化。EOS趋化因子-3(eotaxin-3)是EoE活动期的标志性基因[12]，其水平与肥大细胞聚集呈正相关，可促进食管上皮EOS聚集、活化，延长半衰期。研究[13]显示eotaxin-3受体(CCR3)主要分布于EOS，CCR3水平与EoE病情严重程度呈正相关。

3. 细胞因子：EoE食管病变组织中存在多种IL表达水平改变，IL可介导T细胞、B细胞活化、增殖以及分化。IL-4在维持Th2反应中发挥重要作用；IL-5可上调CCR水平进而促进EOS产生、转运和聚集，还可增加EoE食管胶原蛋白储积，促进食管纤维化[14]。IL-5表达降低可作为EoE病情缓解的标志[13]。IL-13可诱导食管上皮细胞eotaxin-3表达增加，同时诱导食管成纤维细胞表达periostin，periostin可促使EOS由血管向固有层黏附[15]。IL-13易受糖皮质激素的影响，对接受激素治疗的EoE患者检测其水平会影响评估病情的准确性。前列腺素D2(PGD2)是肥大细胞活化后释放的一种重要介质，可增加EOS浸润[16]。此外，EOS亦可增加IL-4、IL-5、IL-13分泌以及转化生长因子(TGF)-β1、肿瘤坏死因子(TNF)-α等促纤维化因子表达，进而促进表皮增生和纤维生成，加重食管纤维化。

四、诊断标准

美国胃肠病学会(ACG)于2013年制定了EoE诊治指南[17]，诊断标准包括：①食管功能障碍相关症状；②组织病理学改变：食管黏膜活检标本EOS≥15个/HPF；③质子泵抑制剂(PPI)试验治疗后食管EOS增多持续存在或食管pH监测正常；④除外其他食管EOS增多的已知原因，如嗜酸粒细胞性胃肠炎(食管至结肠整个消化道均可出现EOS浸润伴或不伴外周血EOS计数增加)、高嗜酸粒细胞综合征(外周血EOS计数>1.5×109/L且持续时间超过6个月并伴靶器官损害，多累及心脏、皮肤以及神经系统)，尤其注意与GERD和PPI-反应性食管嗜酸粒细胞增多症(PPI-Ree)鉴别。EoE诊断需结合临床、内镜、组织病理学等多方面因素。

1. 临床表现：不同年龄的EoE患者，临床表现不同。婴幼儿主要表现为哺育困难、发育迟缓，可出现胸痛、腹泻等；儿童常出现反流样症状(烧心、反酸)、呕吐、腹痛等；青少年和成年人主要表现为间歇性吞咽困难以及食物嵌顿(固态食物为主)，发热和体重减轻不常出现[18]。国外患者多以上腹痛、反酸和烧心为主要表现[19]，国内患者多因吞咽困难就诊[20]。

EoE与GERD表现相似，但EoE对抑酸剂不敏感，且食管24 h pH监测正常，采用大剂量PPI经验性治疗6~8周或食管24 h pH监测有助于鉴别EoE与GERD。EoE与PPI-Ree的症状、内镜以及组织学表现均有重叠，PPI-Ree系指患者食管黏膜EOS浸润数目达到诊断EoE标准, 但其接受2个月PPI治疗后症状和组织学可改善[21]。目前尚不明确PPI-Ree是否为早期EoE、EoE变体、GERD的独特亚型亦或独立的疾病[22]。

2. 内镜表现：EoE内镜下表现缺乏特异性，可表现为：①皱纸样黏膜(Crêpe纸样黏膜，黏膜粗大，水肿变脆，轻触可出现擦伤)；②线性裂隙；③白色渗出物或白斑；④非瘢痕性的小管径食管；⑤食管环(多个圆形黏膜皱襞凸向管腔)；⑥弥漫性食管狭窄(伴有瘢痕改变的食管腔缩窄)等[23]。其中线性裂隙和食管环因辨识度较高出现频次最多[24]，而白斑常被误诊为念珠菌感染[25]。超声内镜检查可发现EoE患者食管纵行肌收缩功能受损，食管黏膜肌层呈环形不对称性增厚[7]。一项回顾性研究[26]显示，24.79%的EoE患者因镜下无异常而被漏诊。因此，对有吞咽困难或食物嵌顿者，即使内镜下表现正常，亦需行组织病理学检查。

3. 组织病理学表现：组织病理学检查是诊断EoE的主要手段，以食管上皮黏膜EOS高度浸润(EOS≥15个/HPF)为特征，活检数量和活检部位均可影响诊断准确性。即使内镜下正常的EoE患者仍有1/3存在EOS增多[26]。ACG指南[17]建议在食管2个不同位点各取2~4块活检标本。Cheng等[27]指出应于食管近端(距门齿20~25 cm)和食管远端(距鳞柱状上皮结合处3~5 cm)取活检。EoE的其他组织病理学表现包括EOS脱颗粒、EOS微脓肿、基底层钉突状增生、固有层乳头状延伸、细胞间隙扩大、细胞外嗜酸颗粒沉积、黏膜固有层纤维化等[27-28]。但仅有组织病理学改变尚不能诊断EoE，因食管上皮EOS增多亦可见于GERD、药物性食管炎、嗜酸性胃肠炎、感染、克罗恩病等。

4. 放射学检查：钡餐对EoE诊断价值有限，仅约半数患者显示食管直径缩窄。可见狭窄段黏膜光滑且管径逐渐变细，平均长度约15.4 cm，管径≤2.0 cm[29]。钡餐适用于吞咽困难的患者(尤其婴幼儿)，其可发现食管畸形、食管狭窄以及管壁增厚，现多为EoE食管狭窄介入治疗前的检查项目。

5. 食管功能检查：食管测压对EoE并非特异性检查，食管动力障碍如食管压力增加亦可见于GERD、贲门失弛缓症、胡桃夹食管、硬皮病等。

6. 实验室检查：皮肤过敏原试验包括皮肤点刺试验(skin prick test, SPT)和特应性斑贴试验(atopic patch test, APT)。食管病变组织检测肥大细胞、IgE、eotaxin-3、TSLP、IL-13、IL-5等指标有助于对EoE的诊断、疗效评估以及预后判断。

五、治疗

饮食剔除可作为初始治疗，若效果不佳即予药物治疗，食管狭窄者可考虑内镜下食管扩张或外科治疗。因本病具迁延性特征，停止治疗后易复发，故需长期维持治疗。

1. 饮食调节：调节饮食可明显改善EoE症状和组织学改变，调节方式包括[17]：①要素饮食：基于氨基酸配方进行饮食调整，此方法疗效肯定，但口感差、价格贵，难以长期维持；②经验性限制饮食：清除常见的6种过敏食物(牛奶、黄豆、鸡蛋、小麦、花生、海鲜)，此方法简单易行，但易造成营养不足，个体针对性差，患者依从性不佳；③靶向剔除饮食：依据SPT和APT结果，清除已知或可疑变应原食物，尽管乳制品常出现阴性结果，但却是最常被鉴定的EoE诱导物。

2. 药物治疗

①糖皮质激素：可迅速缓解症状，改善组织学病变，减少外周血EOS数量，抑制食管纤维化和食管重塑。给药方式包括局部和全身应用。全身给药多用于症状严重者，如急性吞咽困难、体重严重下降、脱水、儿童生长迟缓等。局部类固醇如氟替卡松或布地奈德是治疗EoE的一线药物，治疗8周后复查内镜并取活检行组织病理学检查，若有效则逐渐减量至最低有效剂量[17]。儿童局部应用氟替卡松的推荐剂量为440~880 μg/d，成人为880~1 760 μg/d，常规应用6~12周，最新研究[30]认为初始剂量1 760 μg/d可能对EoE患者最佳。布地奈德混悬液适用于有吞咽障碍或使用定量吸入装置困难的儿童，10岁以下儿童的推荐剂量为1 mg/d，10岁以上为2 mg/d，儿童口服较稠的布地奈德(500~1 000 μg/d)较吸入型布地奈德能更好改善组织学病变[31-32]。研究[33]显示，局部应用激素治疗后，3年内91%的EoE患者症状复发，不良反应包括食管念珠菌病、疱疹性食管炎。

②抗酸制剂：由于酸反流并非EoE的原发病因，故抗酸剂在EoE中的应用颇受争议。有报道[34]指出抗酸制剂可升高胃pH值、降低胃蛋白酶水平，使食物中的过敏蛋白降解减少、吸收增加，加重食物过敏，不除外抑酸制剂可能是EoE的诱因。对伴有反流症状的EoE患者给予抑酸治疗可改善反流症状，但不能改善EoE组织学变化。

③生物制剂：研究[35]显示，IL-5拮抗剂美泊利单抗可明显改善EoE患者症状和组织学改变，但不能减少组织中EOS的浸润数量。IgE拮抗剂奥马珠单抗治疗EoE由于缺乏大样本临床研究，尚不作为EoE的常规用药。白三烯受体拮抗剂孟鲁司特对改善EoE症状疗效报道不一，对组织学无明显改善作用[36]。免疫抑制剂6-巯基嘌呤或硫唑嘌呤对EoE具有一定疗效，但停药后会爆发。

3. 食管扩张术：对饮食或药物治疗欠佳的伴有严重吞咽困难和食物嵌顿、内镜表现为食管狭窄的患者可行食管扩张术，该术的不良反应主要为扩张后胸痛(75%)，亦可出现出血、黏膜撕裂、穿孔[17]。研究[37]指出，EoE行食管扩张术引起穿孔的风险(0.3%)与其他食管狭窄行扩张术相似。此法仅可缓解症状，并不能改善组织学变化，治疗后3~8周可复发。

4. 外科治疗：对不宜行食管扩张如严重狭窄或低位多处狭窄，或因扩张效果欠佳，或不能耐受多次扩张的患者可考虑手术切除狭窄部位并吻合。

六、结语

综上所述，EoE是近年备受关注的一类慢性免疫性炎性食管疾病，内镜下表现和组织病理学改变有助于诊断，但敏感性和特异性不高，结合生化、食管测压和超声内镜可提高诊断率。检测EoE患者食管基因表达对于鉴定本病有较好的前景，有望用于EoE的诊断。EoE急性发作采用糖皮质激素治疗可迅速控制症状，但长期用药可引起不良反应，停药后易复发，未来可依据靶基因研制新的生物制剂。总之，关于EoE的研究仍处于起步阶段，对明确其发病机制、完善诊断以及治疗手段等方面仍需深入探究。

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(2014-12-06收稿；2015-01-25修回)

摘要嗜酸粒细胞性食管炎(EoE)是以食管壁全层嗜酸粒细胞浸润为病理特征的慢性免疫性炎性疾病，临床表现无特异性，发病机制尚未明确，诊断需结合临床、内镜、组织病理学等多方面因素。治疗方法主要包括饮食、药物和手术等。本文就EoE的研究进展作一综述。

关键词嗜酸性食管炎；发病机制；诊断；治疗

Advances in Study on Eosinophilic EsophagitisYANGTaolian1,WANGZhenjiang1,WANGXulin2.1TianjinUniversityofTraditionalChineseMedicine,Tianjin(300193);2DepartmentofGastroenterology,GeneralHospitalofTianjinMedicalUniversity,Tianjin

AbstractEosinophilic esophagitis (EoE) is a chronic autoimmune inflammatory disease characterized by accumulation of eosinophils in all layers of esophagus and lacking typical clinical manifestations. The pathogenesis has not yet been clarified. Diagnosis is mainly by combined judgment, including clinical manifestation, endoscopy and histopathology. Treatment includes food, drug and surgical therapy. This article reviewed the advances in study on EoE.

Key wordsEosinophilic Esophagitis;Pathogenesis;Diagnosis;Therapy

DOI:10.3969/j.issn.1008-7125.2015.07.013