幽门螺杆菌感染患儿三联疗法治疗后继发难辨梭菌感染分析*

幽门螺杆菌感染患儿三联疗法治疗后继发难辨梭菌感染分析*

胡鸿伟1#程国平1汪在华2蔡萍2张振2&

湖北省咸宁市通城县人民医院儿科1(437400)武汉市妇女儿童医疗保健中心儿科2

#Email: 908837162@qq.com

&本文通信作者，Email: 1572690432@qq.com

背景：近年来，难辨梭菌(CD)感染在儿童中的发病率及其严重程度有不断上升的趋势。根除幽门螺杆菌(Hp)感染标准三联疗法中的抗菌药物和质子泵抑制剂(PPIs)均与CD感染有关。甲硝唑既是三联疗法中的常用抗菌药物组分，又是治疗CD感染的重要药物。目的：探讨含甲硝唑三联疗法降低Hp感染患儿根除治疗后继发 CD感染的作用。方法：187例经胃镜和活检病理检查确诊的慢性胃炎或胃溃疡伴Hp感染患儿纳入研究，随机接受OAM(奥美拉唑+阿莫西林+甲硝唑)或OAC(奥美拉唑+阿莫西林+克拉霉素)方案根除治疗。三联疗法治疗结束后4周复查胃镜并检测Hp，以酶联荧光免疫法对粪便标本中的CD毒素A/B进行定性检测。83名健康儿童作为正常对照组。结果：OAM组与OAC组间Hp根除率(86.5%对84.6%)、临床症状缓解率(92.7%对95.6%)和溃疡愈合有效率(81.6%对82.8%)差异均无统计学意义(P>0.05)。OAC组CD感染率显著高于OAM组和正常对照组(37.4%对10.4%和7.2%,P均<0.01)，OAM组与正常对照组间差异无统计学意义(P>0.05)。结论：含甲硝唑三联疗法能有效减少Hp感染患儿根除治疗后的继发CD感染，且不影响根除治疗的疗效。

关键词幽门螺杆菌；三联疗法；甲硝唑；难辨梭菌；儿童

难辨梭菌(Clostridiumdifficile, CD)感染是一类医源性疾病，近年来在儿童中的发病率及其严重程度 有不断上升的趋势[1-2]。我国为幽门螺杆菌(Helicobacterpylori, Hp)感染高发国，目前，以质子泵抑制剂(PPIs)为基础的标准三联疗法在部分地区仍是根除Hp感染的常规治疗方案，然而方案中的抗菌药物与CD感染密切相关[1，3-7]，PPIs在一些研究中亦显示出可增加CD感染的发生风险[7-10]。甲硝唑既是三联疗法中的常用抗菌药物组分，又是治疗CD感染的重要药物。本研究通过比较含甲硝唑与不含甲硝唑三联疗法治疗后的CD感染发生情况，探讨含甲硝唑三联疗法降低Hp感染患儿根除治疗后继发CD感染的作用。

对象与方法

一、研究对象

2012年1月-2014年1月通城县人民医院住院患儿187例纳入研究，其中男90例，女97例，年龄2.5~16.8岁，平均(7.93±3.14)岁。入组患儿均有上腹痛、反酸、嗳气等消化道症状，经胃镜和活检病理检查诊断为有明显异常的慢性胃炎[11]或胃溃疡并伴有Hp感染[12]。排除胃食管反流病、十二指肠球部炎和溃疡、胃癌、胃手术史、近1个月内使用过PPIs、铋剂和抗菌药物、合并其他严重疾病的患儿、对阿莫西林过敏的患儿以及因不良反应而终止三联疗法根除治疗的患儿。另选择同期健康体检儿童83名作为正常对照组。研究方案经通城县人民医院伦理委员会批准，研究对象监护人均签署知情同意书。

二、根除治疗方案

入组Hp感染患儿随机分为两组，分别以OAM和OAC方案行根除治疗。OAM组：奥美拉唑肠溶胶囊(国药准字H10950086，常州四药制药有限公司)1 mg/(kg·d)，分2次服用×14 d；阿莫西林胶囊(国药准字H20043535，华北制药股份有限公司)50 mg/(kg·d)，分2~3次服用×7 d；甲硝唑片(国药准字H14020286，山西太原药业有限公司)20 mg/(kg·d)，分2~3次服用×7 d。OAC组：奥美拉唑 1 mg/(kg·d)，分2次服用×14 d；阿莫西林胶囊50 mg/(kg·d)，分2~3次服用×7 d；克拉霉素片(国药准字H20094219，哈药集团制药总厂)15 mg/(kg·d)，分2次服用×7 d。

三、根除治疗疗效标准

1. Hp感染和根除：分别于治疗前4周和三联疗法治疗结束后4周行胃镜检查，检查时取胃窦和胃体活检标本，用于①快速尿素酶试验(RUT)、②细菌培养和③组织学检测(HE染色)，①与②和(或)③阳性判定为Hp感染。

2. 临床症状缓解：三联疗法治疗结束后4周根据患儿及其监护人主诉评估上腹痛、反酸、嗳气等消化道症状的缓解情况。

3. 溃疡愈合：胃溃疡患儿三联疗法治疗结束后4周的内镜下表现分为治愈(溃疡面愈合)、显效(溃疡面较治疗前缩小1/2以上)、好转(溃疡面较治疗前缩小，但未达1/2)和无效(溃疡面无明显变化或增大)。溃疡愈合有效率=(治愈例数+显效例数+好转例数)/总例数×100%。

四、粪便CD检测

三联疗法治疗结束后第4周，连续7 d收集患儿粪便标本，使用mini-VIDAS全自动荧光免疫分析仪(法国生物梅里埃公司)，以酶联荧光免疫法对粪便标本中的CD毒素A/B进行定性检测[13]，任意一天标本中检测出CD毒素A/B即判定该例患儿为CD感染阳性。操作步骤：取300 μL水样便或稀便，加入至900 μL样本稀释液中，摇匀，14 800×g离心5 min，取300 μL上清液，如表面有漂浮物应去除。将样本或标准品加至mini-VIDAS分析仪试剂条的样本孔内，仪器自动分析结果，1 h后报告。每批检测样品均设置质控品、标准品以及阳性和阴性对照，操作步骤同样本检测。

五、统计学分析

应用SPSS 19.0统计软件，计数资料以率或构成比表示，组间比较采用χ2检验；计量资料以±s表示，两组间比较方差齐时采用两独立样本t检验，方差不齐时采用Mann-Whitney U检验。P<0.05为差异有统计学意义。

结果

一、一般情况

OAM组Hp感染患儿96例，其中男47例，女49例，平均年龄(7.84±3.21)岁；慢性胃炎58例，胃溃疡38例。OAC组Hp感染患儿91例，其中男43例，女48例，平均年龄(8.07±2.78)岁；慢性胃炎62例，胃溃疡29例。两组间性别构成、年龄、基础疾病差异均无统计学意义(P>0.05)。

二、Hp根除治疗疗效

三联疗法治疗结束后4周，OAM组和OAC组Hp根除率、临床症状缓解率、溃疡愈合有效率差异均无统计学意义(P>0.05)(表1)。

表1　OAM组和OAC组Hp根除治疗疗效比较

三、Hp根除治疗后继发CD感染情况

三联疗法治疗结束后4周，OAM组10例患儿粪便中检出CD毒素，OAC组34例患儿检出CD毒素，而正常对照组仅6例儿童检出CD毒素。OAC组CD感染率显著高于OAM组(37.4%对10.4%, χ2=18.85,P<0.01)和正常对照组(37.4%对 7.2%, χ2=22.26,P<0.01)，OAM组与正常对照组间CD感染率差异无统计学意义(χ2=0.56,P=0.46)。

讨论

慢性活动性胃炎、消化性溃疡、胃黏膜相关淋巴样组织(MALT)淋巴瘤和胃癌的发生与Hp感染之间存在密切联系已成为共识，Hp感染的根除治疗有多种方案，以PPIs(奥美拉唑等)为基础联合阿莫西林(或羟氨苄青霉素)与克拉霉素/甲硝唑组成的三联疗法目前在我国不少地区仍为临床常用根除治疗方案。本研究中OAM和OAC方案在Hp感染患儿中取得的根除率分别为86.5%和84.6%，均在可接受的根除率范围内，两组临床症状缓解率和溃疡愈合有效率亦分别在90%和80%以上，组间差异无统计学意义，表明这两种常用Hp感染根除治疗方案对儿童Hp感染相关胃部疾病患者有一定疗效。需注意的是，继发性CD感染是儿科患者根除Hp治疗后的不良反应之一，该不良反应并不常见，其发生与否与治疗药物、用药时间、患者年龄、疾病状况等诸多因素有关，在根除治疗过程中避免相关危险因素可有效预防CD感染的发生。鉴于OAM方案中的甲硝唑同时是CD感染最常用的初始治疗药物，本研究对含甲硝唑的OAM方案能否减少Hp感染患儿根除治疗后的继发CD感染进行了探讨。

CD为革兰阳性厌氧菌，广泛分布于自然环境如土壤、干草、沙以及动物和人的粪便中[14]，其感染人体后，以具有代谢活性的滋养体形式在结肠内增殖并定植，产生具有致病性的毒素A、B。正常肠道菌群平衡因服用抗菌药物等原因被打破是导致CD致病的条件之一。患者在24 h内至少解3次不成形便，且粪便检查证实有CD毒素A/B存在即可诊断为CD感染。抗菌药物是CD感染的重要危险因素之一，此点已为众多研究所证实[1，3-7]。据文献报道，约20%的抗菌药物相关性腹泻可能与CD感染有关[15]。

甲硝唑是治疗CD感染的重要药物之一，体外实验显示其对几乎100%的CD菌株有效，相关指南推荐其用于轻中度CD感染的治疗[16]。本研究分别采用两种三联疗法方案对Hp感染患儿行根除治疗，对根除治疗后粪便标本中CD毒素的定性检测显示，使用不含甲硝唑OAC方案的患儿CD感染率显著高于使用含甲硝唑OAM方案的患儿和正常对照组，OAM组与正常对照组间CD感染率则无明显差异，提示方案中的甲硝唑可能起预防CD感染的作用。目前CD感染的治疗主要面临两个难题：①复发率高，甲硝唑和万古霉素治疗后的复发率分别为27.1%和24.0%；②CD对甲硝唑和万古霉素耐药，使感染难以治愈，甚至导致患者死亡[17]。因此，预防CD感染显得尤为重要。本研究结果表明，使用含甲硝唑的OAM方案能有效降低Hp感染根除治疗后的继发CD感染发生率。

Hp根除治疗方案中的PPIs抑酸作用强、特异性高、持续时间长，是近十几年来临床应用广泛、疗效最好的酸相关性疾病治疗药物。关于PPIs与CD感染的关系，目前观点不一：一种观点认为PPIs是CD感染的重要诱因之一，可增加CD感染发生风险[7-10]；另一种观点则认为腹泻发生前的PPIs使用时间和剂量与CD感染之间不存在明显关联[5-6]。Stewart等[18]的体外研究显示，除通过抑制胃酸分泌介导CD感染外，PPIs还可通过促进CD毒素基因表达而增强其毒力，此作用独立于其对环境pH值的改变而存在。本研究中使用不含甲硝唑OAC方案的患儿根除治疗后CD感染率显著高于正常对照组，由于方案中同时含有PPIs和克拉霉素，故无法为PPIs与CD感染的关系提供进一步的线索。

综上所述，在Hp感染患儿中，含甲硝唑三联疗法能有效减少根除治疗后的继发CD感染，且对Hp根除率、临床症状缓解率和溃疡愈合有效率均无明显影响。鉴于目前Hp对甲硝唑耐药的发生率相当高，因此对于Hp感染患儿，是否选用含甲硝唑的根除治疗方案仍需根据当地甲硝唑耐药情况综合考虑决定。对于甲硝唑敏感的Hp感染患儿，使用含甲硝唑三联疗法是一个较好的选择。

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(2015-02-13收稿；2015-03-06修回)

Analysis ofClostridiumdifficileInfection Secondary to Triple Therapy in Pediatric Patients withHelicobacterpyloriInfectionHUHongwei1,CHENGGuoping1,WANGZaihua2,CAIPing2,ZHANGZhen2.1DepartmentofPediatrics,TongchengCountyPeople’sHospital,Xianning,HubeiProvince(437400);2DepartmentofPediatrics,WuhanMedicalandHealthCenterforWomenandChildren,Wuhan

Correspondence to: ZHANG Zhen, Email: 1572690432@qq.com

Background: The incidence and severity ofClostridiumdifficile(CD) infection are increasing in pediatric patients. Antibiotics and proton pump inhibitors (PPIs), as the components of standard triple therapy for eradication ofHelicobacterpylori(Hp) infection, are associated with CD infection. Metronidazole is the commonly used antibiotics in triple therapy regimen, and is also an important initial treatment for CD infection. Aims: To investigate the effect of metronidazole-containing triple therapy in reducing CD infection secondary to eradication of Hp infection in pediatric patients. Methods: A total of 187 pediatric patients with chronic gastritis or gastric ulcer and Hp infection were enrolled, the diagnosis was proved by endoscopy and histopathology. Patients were randomly divided into two groups and received OAM regimen (omeprazole + amoxicillin + metronidazole) and OAC regimen (omeprazole + amoxicillin + clarithromycin), respectively, for eradication of Hp infection. Four weeks after triple eradication therapy, endoscopy was re-performed and the efficacy of Hp eradication was tested. Meanwhile, the fecal specimens were obtained for qualitative detection of CD toxin A and B by using enzyme-linked immunofluorescence assay. Eighty-three healthy children were served as normal controls. Results: There were no significant differences in Hp eradication (86.5%vs. 84.6%), clinical symptoms relieving (92.7%vs. 95.6%) and ulcer healing (81.6%vs. 82.8%) between OAM group and OAC group (P>0.05). But for CD infection rate, OAC group was significantly higher than OAM group and normal control group (37.4%vs. 10.4% and 7.2%,Pall <0.01), while the CD infection rate in OAM group was similar to that in normal control group (P>0.05). Conclusions: Metronidazole-containing triple therapy may reduce the CD infection secondary to eradication of Hp infection in pediatric patients, and has no negative impact on efficacy of Hp eradication.

Key wordsHelicobacterpylori;Triple Therapy;Metronidazole;Clostridiumdifficile;Child

*基金项目：武汉市卫计委临床医学科研项目(WX13A12)

DOI:10.3969/j.issn.1008-7125.2015.09.007