替普瑞酮联合雷贝拉唑预防胃ESD术后出血的疗效研究

替普瑞酮联合雷贝拉唑预防胃ESD术后出血的疗效研究

李海燕李晓波*

上海交通大学医学院附属仁济医院消化科上海市消化疾病研究所(200001)

*本文通信作者，Email: lxb_1969@163.com

背景：内镜黏膜下剥离术(ESD)作为治疗早期胃癌的新型微创手段，能减少术后并发症，提高患者的生活质量。但ESD治疗引起的医源性溃疡仍亟待解决。目的：观察替普瑞酮联合雷贝拉唑对促进胃ESD术后溃疡愈合、预防术后出血的临床疗效。方法：选取行胃ESD治疗的早期胃癌和癌前病变患者120例，随机分为A、B两组，A组给予替普瑞酮联合雷贝拉唑治疗，B组给予雷贝拉唑单药治疗，疗程均为8周。比较两组迟发性出血和溃疡愈合情况。结果：A组和B组的迟发性出血发生率无明显差异(P=0.679)。ESD术后第7天，两组溃疡分期无明显差异(P>0.05)；术后第30、60天，A组溃疡愈合分期均明显高于B组(P<0.05)。ESD术后第30天，A组溃疡直径、溃疡面积减少率均显著高于B组(P<0.05)；术后第60天，两组溃疡直径和面积减少率均无明显差异(P>0.05)。结论：替普瑞酮能有效促进ESD术后溃疡愈合，尤其是在溃疡早期愈合中，从而减少术后出血的发生率。

关键词内镜黏膜下剥离术；胃溃疡；手术后出血；替普瑞酮；雷贝拉唑；治疗

Rabeprazole；Therapy

近年早期胃癌的治疗已不局限于外科手术，内镜黏膜下剥离术(endoscopic submucosal dissection, ESD)的兴起大大降低了治疗并发症，提高了患者的生活质量。但ESD往往会造成胃内大范围的医源性溃疡，如何进行有效的药物治疗以促进溃疡愈合、减少溃疡出血，受到目前临床的重点关注。替普瑞酮作为一种胃黏膜保护剂，在消化性溃疡的治疗中起有重要作用，与质子泵抑制剂(proton pump inhibitor, PPI)联用的疗效显著优于单用PPI[1]。然而替普瑞酮是否可用于ESD术后的治疗、辅助PPI加速溃疡的愈合并减少术后出血的发生、其疗效与单用PPI是否有差异等问题，目前国内外尚无相关研究。本研究通过对胃ESD术后的患者采用PPI联合替普瑞酮或单用PPI，旨在评估其疗效，以期进一步指导临床治疗。

对象与方法

一、研究对象

连续收集2012年9月-2014年9月在上海仁济医院行胃ESD治疗的早期胃癌和癌前病变患者120例。入选条件：①胃低级别上皮内瘤变(LGIN)；②高级别上皮内瘤变(HGIN)或黏膜内分化型癌，无溃疡时无论肿瘤大小；③HGIN或黏膜内分化型癌，有溃疡时肿瘤直径≤3 cm；④黏膜下SM1层浸润分化型癌，肿瘤直径≤3 cm；⑤黏膜内低分化型腺癌，肿瘤直径≤2 cm。排除条件：①年龄<18岁或>80岁；②术中或术后有严重并发症者(如穿孔)；③有上消化道手术史者；④雷贝拉唑或替普瑞酮过敏史者；⑤目前服用阿司匹林、非甾体消炎药或皮质激素者。所有患者于ESD术前均签署手术同意书。

二、分组和方法

入选者随机分为A、B两组，每组各60例。ESD术后患者予埃索美拉唑40 mg bid静脉滴注，持续3 d(第0~2天)。术后第3天起，A组患者口服替普瑞酮[商品名：施维舒，卫材(中国)药业有限公司]150 mg tid+雷贝拉唑[商品名：波利特，卫材(中国)药业有限公司] 10 mg(前4周bid，后4周qd)，持续8周。B组患者口服雷贝拉唑10 mg(前4周bid，后4周qd)。两组患者分别在ESD术后第7、30和60天复查胃镜，评估溃疡分期(A1、A2、H1、H2、S1、S2)；术后第30、60天分别对溃疡大小进行定量测量，通过活检钳将6 mm纸圆片送入胃内，与胃内溃疡进行对比测量。如患者出现呕血和黑便或收缩压突然降低30 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)或血红蛋白迅速降低20 g/L，需行急诊内镜检查。

三、评估指标

评估指标包括：①迟发性出血情况；②两组ESD术后溃疡直径和溃疡面积减少情况。迟发性出血指ESD结束时无活动性出血，而术后24 h~1个月内表现为呕血、黑便或便血等需急诊处理的情况(结合术后胃镜复查结果)。

四、统计学分析

采用SPSS 20.0统计软件。计量资料的比较采用t检验，列联表资料的比较采用Pearson χ2检验或Fisher精确概率法，两组溃疡直径和面积减少率的比较采用Mann-Whitney U检验，P<0.05为差异有统计学意义。

结果

一、一般情况

共120例患者入组并完成随访，期间无患者死亡。两组性别、年龄、病变位置、病灶大小、病变性质、创面大小均无明显差异(表1)。

二、迟发性出血

A组2例(3.3%)发生迟发性出血，B组4例(6.7%)，组间相比无明显差异(P=0.679)。

三、溃疡分期

术后第7天，A组23例A1期，33例A2期，4例H1期；B组32例A1期，27例A2期，1例H1期，两组间溃疡分期无明显差异(P=0.156)。术后第30天，两组溃疡以愈合期为主，其中A组15例H1期，41例H2期，4例S1期；B组8例A2期，23例H1期，28例H2期，1例S1期，A组溃疡愈合级别显著高于B组(P=0.001)。术后第60天，两组溃疡基本为瘢痕期，其中A组1例H2期，43例S1期，16例S2期；B组6例H2期，47例S1期，7例S2，A组溃疡愈合级别显著高于B组(P=0.032)(表2)。

表1　两组基线资料

四、溃疡大小

术后第30天，A组溃疡直径、溃疡面积减少率均显著高于B组，术后第60天两组无明显差异(图1、图2)。

表2　两组术后第7、30、60天溃疡分期比较(n)

图1　两组溃疡直径减少率

图2　两组溃疡面积减少率

ESD是一种安全有效的新型微创技术，主要用于治疗早期消化道黏膜和黏膜下肿瘤，其切除范围和深度较内镜下黏膜切除术(EMR)大，可提高病变整块完整切除率、减少术后复发率，因此在临床的应用越来越广泛。但ESD病变切除后的创面易形成医源性溃疡灶，出血的发生率随之增加[2]。近年随着内镜技术的发展，可采用电凝、热活检钳以及止血夹有效预防并控制术中出血，但术后出血仍时有报道，发生率约10%~20%[2]。ESD术后出血多发生于12 h内[3]，但4%~6%的患者在术后24 h~1个月内仍可能发生迟发性出血[4]，国内文献[5-6]报道ESD术后迟发性出血的好发时间为1周内。因此如何预防ESD术后并发症，尤其是术后迟发性出血，成为临床亟待解决的问题。

影响ESD相关性溃疡愈合的因素主要有两个：①胃内pH值：黏膜下层丰富的毛细血管和小动脉受胃酸和胃蛋白酶的腐蚀可直接导致出血。仅当胃内pH值≥6时，血小板聚集和血浆凝血功能才能有效发挥作用，且在酸性环境中，胃蛋白酶原被激活形成胃蛋白酶，可在短时间内消化新形成的血凝块。PPI可减少胃酸等不良因素对创面的刺激，促进创面愈合，减少再出血的可能[7]。目前预防ESD术后出血的治疗措施主要为提高胃内pH值(H2受体拮抗剂、PPI)，其中PPI的效果优于H2受体拮抗剂[8]。Kakushima等[9]报道，无论创面大小和位置，ESD术后口服常规剂量PPI 8周创面基本可愈合；然而在此过程中的出血率仍达6%~7%[8,10]。由此可见，仅依靠PPI并不能促进ESD术后溃疡的愈合。②胃黏膜血流量：溃疡边缘为正常黏膜，再生能力较强，充足的血流量可加速溃疡愈合速度，从而有效减少术后出血的发生率。替普瑞酮作为一种胃黏膜保护剂，可增加胃黏膜黏液层中氨基己糖和磷脂含量，增加黏液层的厚度和疏水性，从而对各种因素引起的溃疡和胃黏膜病变有较强的抗溃疡作用以及对胃黏膜病变具有改善作用[11-12]。近年研究发现，替普瑞酮还可增加局部内源性前列腺素(PG)，尤其是PGE的合成，后者作为一种胃黏膜局部激素，可增加胃黏膜血流量，参与受损胃黏膜上皮的修复，其持续分泌有助于胃黏膜完整性的维持[13]。Tatsuta等[14]的研究发现，替普瑞酮可通过刺激胃上皮细胞生长、促进组织重建等作用直接促使血管内皮细胞生长，从而促进黏膜血管再生和修复。

既往已有研究证实替普瑞酮与PPI联合应用治疗消化性溃疡具有一定优势，然而替普瑞酮是否可用于ESD术后溃疡的治疗尚无研究。本研究中，替普瑞酮与PPI联用的迟发性出血发生率与PPI单用无明显差异；术后第30、60天，联合组溃疡愈合分期均明显优于PPI单用组，提示替普瑞酮能有效促进ESD术后溃疡愈合，术后第7天两组溃疡分期无明显差异可能与替普瑞酮应用时间较短有关。术后第30天进一步评估溃疡大小，联合组溃疡直径、溃疡面积减少率均显著高于PPI单用组，术后第60天两组无明显差异，提示替普瑞酮在ESD相关性溃疡早期愈合中的促进作用更明显。

总之，本研究证实了含替普瑞酮的PPI方案在ESD术后溃疡愈合中的有效疗效，但仍存在以下局限性：①本试验虽是随机对照研究，但未设置双盲，医师在溃疡分期和溃疡大小判断上存在一定偏倚，患者知情对溃疡的愈合是否有影响无法判断；②样本量的局限性；③两组PPI剂量一致，替普瑞酮与PPI的疗效区别尚不清楚。

参考文献

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3 Tanaka M, Ono H, Hasuike N, et al. Endoscopic submucosal dissection of early gastric cancer[J]. Digestion, 2008, 77 Suppl 1: 23-28.

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12Kobayashi T, Ohta Y, Yoshino J, et al. Teprenone promotes the healing of acetic acid-induced chronic gastric ulcers in rats by inhibiting neutrophil infiltration and lipid peroxidation in ulcerated gastric tissues[J]. Pharmacol Res, 2001, 43 (1): 23-30.

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14Tatsuta M, Iishi H, Baba M, et al. Geranylgeranylacetone attenuates suppression byHelicobacterpyloriextract of human umbilical vein epithelial cell growth[J]. Hepatogastroenterology, 2004, 51 (59): 1558-1560.

(2015-02-10收稿)

·短篇论著·

Effect of Teprenone Combined with Rabeprazole on Prevention of Bleeding after Gastric ESDLIHaiyan,LIXiaobo.DivisionofGastroenterologyandHepatology,RenJiHospital,SchoolofMedicine,ShanghaiJiaoTongUniversity;ShanghaiInstituteofDigestiveDisease,Shanghai(200001)

Correspondence to: LI Xiaobo, Email: lxb_1969@163.com

Background: As a minimally invasive treatment of early gastric cancer, endoscopic submucosal dissection (ESD) proves it could reduce postoperative complications and improve the quality of patients’ life. However, ESD-induced gastric ulcer remains a problem. Aims: To evaluate the effect of teprenone combined with rabeprazole on post-ESD ulcer healing and prevention of bleeding after gastric ESD. Methods: One hundred and twenty cases of early gastric cancer or precancerous lesion treated by gastric ESD were divided randomly into group A and group B. Patients in group A were given teprenone combined with rabeprazole, while patients in group B were given rabeprazole alone. The treatment course was 8 weeks. Delayed bleeding rate after ESD and ulcer healing in the two groups were compared. Results: No significant difference was found in rate of delayed bleeding after ESD between the two groups (P=0.679). The stage of ulcer had no differences after 7 days of ESD (P>0.05), while showed a better healing stage in group A after 30 days and 60 days of ESD (P<0.05). The rates of decreased size and area of ulcer were higher in group A after 30 days of ESD (P<0.05), while had no statistical differences after 60 days of ESD (P>0.05). Conclusions: Teprenone can effectively promote post ESD ulcer healing, especially in the early stage of healing, thus reducing the rate of bleeding after gastric ESD.

Key wordsEndoscopic Submucosal Dissection;Stomach Ulcer;Postoperative Hemorrhage;Teprenone;

DOI:10.3969/j.issn.1008-7125.2015.09.008