Vaspin与代谢综合征的研究进展

蒋先淑 综述，李志勇 审校

(重庆医科大学附属永川医院内分泌科 402160)

Vaspin与代谢综合征的研究进展

蒋先淑 综述，李志勇△审校

(重庆医科大学附属永川医院内分泌科 402160)

代谢综合征；Vaspin；脂肪细胞因子；胰岛素抵抗；肥胖

大量研究表明，脂肪组织不但是机体主要的能量储存组织，而且作为机体重要的内分泌组织，分泌众多生物活性物质(脂肪细胞因子)，如瘦素、脂联素、抵抗素、炎症因子、纤溶酶原激活物抑制因子-1及各种生长因子等[1-2]。脂肪细胞因子在机体肾脏、免疫、内分泌及神经系统等各系统发挥着重要的病理生理作用[3]。Vaspin来源于内脏脂肪组织的丝氨酸蛋白酶抑制因子，是新近发现的一种脂肪细胞因子[4]，研究发现，其具有改善肥胖及提高胰岛素敏感性、抗炎等作用，并与心、脑血管事件的发生密切相关[5]。然而Vaspin与肥胖及代谢综合征的关系、具体病理生理作用及作用机制尚未明了，因此，本文现对Vaspin与代谢综合征的相关研究进行综述，以期为代谢综合征及其相关性疾病的治疗带来新的理论依据。

1 Vaspin结构与活性

Vaspin是首次从OLETF 2型糖尿病大鼠模型的内脏脂肪组织中分离获得的脂肪细胞因子[4]。Vaspin是属于丝氨酸蛋白酶抑制剂超家族的成员，高表达于白色脂肪组织，且在肝脏、胃、胰腺、下丘脑等组织中均存在不同程度的表达，提示Vaspin可能通过作用于多个靶器官而发挥生理作用。小鼠、大鼠及人源性Vaspin蛋白分别由1 236、1 242和1 245个脱氧核苷酸所编码[6]。人类Vaspin蛋白由415个氨基酸构成，同源性分析显示，其与α1抗胰蛋白酶同源性高达40%[4]。众所周知，丝氨酸蛋白酶抑制剂家族成员普遍含有一个裸露的活性中心环(RCL)，RCL的氨基酸序列决定丝氨酸蛋白酶抑制剂所抑制的丝氨酸蛋白酶的种类。丝氨酸蛋白酶与其相应的RCL结合，诱导丝氨酸蛋白酶抑制剂结构发生变化，从而促使丝氨酸蛋白酶活性区域发生变构，进而使其失去酶解功能，达到抑制丝氨酸蛋白酶水解功能[4]。虽然Vaspin所抑制的丝氨酸蛋白酶底物尚不清楚，但是目前研究表明重组人源性Vaspin不能抑制α1-抗胰蛋白酶及其他已知的蛋白酶的活性。因此，对于Vaspin的生物学功能需要进一步广泛深入的研究。

2 Vaspin的表达与代谢综合征的相关关系

近年来，随着对脂肪组织认识的不断深入，越来越多的研究表明，脂肪组织不仅是一个被动的脂肪沉积器官，同时作为一个庞大的内分泌器官，可分泌多种脂肪细胞因子，参与整个机体能量平衡、代谢、炎症及免疫系统的调节，在维持机体稳态中发挥着重要的作用[2-3]。在2型糖尿病OLETF大鼠脂肪组织中Vaspin mRNA表达增多，于大鼠肥胖、体质量及胰岛素抵抗至峰值时表达水平达到最高，然而，随着该大鼠糖尿病的恶化及体质量的不断减轻其表达水平不断的下降[4]；并且Vaspin mRNA在棕色脂肪组织及其他非脂肪组织表达较低甚至缺如，说明Vaspin只在白色脂肪组织发挥调节作用[4]。其次，研究发现，给予伴有胰岛素抵抗的肥胖大鼠吡格列酮(pioglitazone)，能够显著提高Vaspin的表达水平[4]。对人体的研究显示，Vaspin mRNA在糖耐量正常的肥胖个体皮下脂肪组织及内脏脂肪组织均有表达[7]，且内脏Vaspin mRNA表达与体质量指数(BMI)、体脂水平及口服糖耐量试验(OGTT)2 h血糖水平显著相关，皮下脂肪组织Vaspin mRNA表达与腰臀比(WHR)、空腹血浆胰岛素及高胰岛素正糖钳夹稳态中血糖输注率显著相关[7]。多项研究同时表明，Vaspin的mRNA表达与肥胖、胰岛素抵抗以及2型糖尿病密切相关，并且升高的血浆Vaspin水平与肥胖及胰岛素敏感性受损明显相关[7-8]。Tan等[9]报道，在伴有肥胖及胰岛素抵抗的多囊卵巢综合征(PCOS)人群中，二甲双胍治疗能够改善胰岛素敏感性的同时降低循环Vaspin水平，同时与2型糖尿病服用二甲双胍人群中得到了一致的结果。不仅如此，存在胰岛素抵抗的肥胖儿童，血浆Vaspin水平也明显的增高[10]。然而，与此相反的是，多项研究表明，外周Vaspin水平与胰岛素敏感性、反应肥胖的指标以及脂肪分布之间没有直接的相关关系[11]。Lee等[12]报道，在韩国女性中，Vaspin高表达于皮下脂肪组织而非内脏脂肪组织。且循环Vaspin水平与空腹胰岛素水平、稳态胰岛素评价指数(HOMA-IR)及内脏脂肪组织与皮下组织的Vaspin表达比率显著相关。Kloeting等[13]研究表明，胰岛素敏感与胰岛素抵抗人群中，Vaspin水平无显著性差异。

虽然血液Vaspin水平与动脉粥样硬化严重程度缺乏明显的相关性，但是外周低水平的Vaspin与颈动脉狭窄患者近期发生的缺血性事件明显相关，因此，Vaspin水平也许可以作为一个无症状的颈动脉狭窄病情的临床标志物[14]。另一类似的研究发现，与肥胖及正常个体比较，超体质量伴有颈动脉狭窄的人群外周循环中，Vaspin水平明显增高，且BMI及血浆Vaspin水平呈现一定 “U”型的关系。然而，BMI及循环Vaspin水平之间的U型关系需要进一步全面研究[15]。其次，研究发现，血浆与外周血单核细胞中低水平的Vaspin都能够预测冠状动脉疾病及不稳定性心绞痛的发生发展，且低水平的Vaspin 与冠状动脉疾病的严重程度密切相关[16]。近期研究发现，Vaspin能够抵抗游离脂肪酸诱导的血管内皮细胞的凋亡，这显示出Vaspin在动脉粥样硬化中起到一定的保护作用[17]。值得注意的是，相比于生活方式干预，给予高胆固醇血症伴有中等程度冠心病危险性的患者阿托伐他汀能够提升患者循环Vaspin水平[18]。综上说明，Vaspin的表达与肥胖、2型糖尿病、冠心病等代谢综合征的发生发展密切相关，然而，它们之间的具体相关关系错综复杂，尚不完全明确，有待于进一步广泛而深入研究。

3 Vaspin在肥胖及2型糖尿病中的作用

近来，研究发现外源性给予肥胖小鼠Vaspin重组蛋白，能够显著提高肥胖小鼠的糖耐量水平，促进葡萄糖转运体GLUT-4的表达，抑制炎症因子TNF-α的产生，并且可以调节脂联素及瘦素分泌至正常水平[6]。其次，给予小鼠胰岛素，小鼠皮下脂肪组织Vaspin的mRNA的表达明显上调，而内脏脂肪组织的Vaspin表达发生轻微的减少。因此，Vaspin作用机制极有可能与胰岛素作用信号通路密切相关[6]。

据研究，激肽释放酶 (KLK7)具有通过分解胰岛素而使胰岛素失去生物活性的作用，而Vaspin能够通过特异性的与KLK7结合，抑制KLK7的丝氨酸蛋白酶水解活性，从而减缓胰岛素的降解。进一步的研究提示，Vaspin与KLK7共同定位表达于小鼠胰岛细胞，二者在胰岛素的开始分泌阶段可能存在着相互作用与调控[19]。其次，在正常葡萄糖浓度及高葡萄糖浓度的条件下，外源性给予胰岛细胞Vaspin，能够上调胰岛细胞Vaspin表达，且发现干预组较未干预组胰岛素分泌水平明显增高，而反应胰岛细胞分泌功能的C-肽在两组之间却没有显著性差异，这进一步说明，Vaspin可能通过抑制胰岛素的降解而发挥作用[19]。

Kloting等[6]研究证实，给予C57及db/db小鼠具有丝氨酸蛋白酶抑制剂生物活性的Vaspin干预后，小鼠糖耐量水平明显得到提高；然而其他研究者发现，给予C57及db/db小鼠无丝氨酸蛋白酶抑制剂生物活性的Vaspin突变体A369P后，葡萄糖耐量水平却无明显的改善，这提示Vaspin通过其所具有的丝氨酸蛋白酶抑制功能而发挥生物学效应。另外，接受Vaspin干预的小鼠在接受相同浓度葡萄糖作用后，其血浆胰岛素水平显著得到提高。Vaspin可能通过抑制KLK7的活性而改善肥胖及胰岛素抵抗的进展。

Perlmutter等[20]的研究还发现高胰岛素血症的肥胖成年人在接受葡萄糖耐量试验后血浆Vaspin水平明显的下降，而正常血浆胰岛素水平的肥胖患者血浆Vaspin水平则无明显的变化。基于上述发现，作者进一步推测Vaspin可能作为一种代偿因子，在机体应激时分泌增加，然后先于或随着胰岛素的降解，通过其自身的丝氨酸蛋白酶抑制剂的自杀灭活机制而逐渐降解。另外，现目前对KLK7表达的生物节律及血浆水平的研究尚未见报道，KLK7的血浆水平是否与Vaspin以及胰岛素的水平相关还有待进一步的研究。同时，已经明确Vaspin作为一种丝氨酸蛋白酶抑制剂可与KLK7结合形成一种复合物，并以复合物的形式从循环中得以清除，并激活细胞内的serpin信号系统，但是该复合物作用于什么受体，以及Vaspin是否还有其他的靶酶，还有待进一步的研究[21]。

4 Vaspin与肥胖相关性炎症

多项研究显示，血管内皮细胞的激活在肥胖及其相关性疾病的发生、发展中发挥着极其重要的作用。肥胖是机体的一种慢性低度炎症状态持续性疾病。因此，了解Vaspin对机体炎症的调节作用，无疑将会为肥胖的预防、治疗提供完善的治疗策略。

体外细胞实验研究表明，Vaspin并不能阻断人类脐静脉细胞中TNF-α所诱导的炎性反应，也不能抑制其对下游炎症通路的激活，如NF-κB、JNK、P38等[22]。而Vaspin可明显抑制血管平滑肌细胞内TNF-α所诱导的黏附分子的表达，并通过抑制活性氧(ROS)的产生及NF-κB、PKCs的激活抑制淋巴细胞的吸附。其次，Vaspin还可通过抑制NF-κB、MAPK及PI3K/Akt等信号通路减少高糖诱导的血管内皮细胞的增生及激活[5]，且在脂肪组织中，Vaspin可能通过抑制白色脂肪组织中促炎因子resistin、TNF-α的表达而发挥抗炎作用[4]。Vaspin过表达转基因小鼠的葡萄糖及胰岛素耐量能力明显加强，并且脂肪组织巨噬细胞浸润减少及巨噬细胞激活程度明显减弱，脂肪细胞增生及肥大明显得到改善。然而，Vaspin基因敲除小鼠在高脂诱导条件下，其糖代谢能力明显抑制，脂肪组织炎症程度显著增强[5]。由此看出，Vaspin能够降低脂肪组织炎症的进展，然而其具体机制有待于进一步研究。

5 Vaspin与心血管疾病

近来报道，在炎症条件下，血管平滑肌细胞迁移是动脉粥样硬化的重要阶段，研究显示Vaspin可通过抑制p38/Hsp27信号通路减少ROS的产生，从而抑制血小板原生长因子(PDGF-BB)诱导的血管平滑肌细胞的迁移，进而缓解动脉粥样硬化的发展[23]。此外，一氧化氮(NO)和一氧化氮合成酶(NOS)是调节血管结构和形态的重要因子，在人主动脉细胞中，有研究报道Vaspin可通过减少NOS的抑制剂非对称性二甲基精氨酸(AMDA)的水平而增加NOS和NO的水平，进而促进血管舒张，改善高血压、动脉粥样硬化[24]。

6 总结与展望

综上所述，目前国内外无论体外研究还是体内研究，均表明Vaspin作为丝氨酸蛋白酶抑制剂，能够改善胰岛素抵抗、心血管疾病、2型糖尿病及肥胖等代谢综合征及其相关性疾病的发生与进展，Vaspin的发现可能会为代谢综合征及其相关疾病的治疗提供一个新的契机。然而，对于Vaspin的病理生理功能及其所涉及的机制尚不完全清楚。因此，Vaspin的进一步广泛而深入的研究将会为代谢综合征及其相关性疾病的预防、治疗及预后带来新的治疗策略。

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蒋先淑(1988-)，在读硕士，主要从事糖尿病基础与临床研究。△

，E-mail:lzy_333529@sohu.com。

述·

10.3969/j.issn.1671-8348.2015.14.045

R589

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1671-8348(2015)14-1991-03

2015-01-10

2015-03-21)