慢性阻塞性肺疾病抗炎治疗研究新进展

黄冬妹 综述，何志义 审校

(广西医科大学附属第一医院呼吸内科,南宁 530021)

慢性阻塞性肺疾病抗炎治疗研究新进展

黄冬妹 综述，何志义△审校

(广西医科大学附属第一医院呼吸内科,南宁 530021)

慢性阻塞性肺疾病;治疗;研究进展

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是以持续气流受限为特征的可以预防和治疗的疾病，其气流受限多呈进行性发展，与气道和肺组织对香烟烟雾等有害气体或颗粒的异常慢性炎性反应有关。2013年更新的COPD全球创议指南强调COPD的本质是肺部的慢性炎性反应[1]。目前COPD抗炎治疗的主要药物是糖皮质激素，但近年来发现许多患者存在糖皮质激素抵抗[2]。因此需要研发新的药物治疗COPD的肺部和气道炎症，目前研究较多的药物主要有减轻糖皮质激素抵抗的药物、抑制炎症介质释放的药物、酶抑制剂以及其他减轻炎性反应的药物。本文就以上抗炎药物的研究进展综述如下。

1 减轻糖皮质激素抵抗的药物

1.1 茶碱 研究发现，部分COPD患者存在糖皮质激素抵抗，使得激素的抗炎作用得不到充分的发挥。糖皮质激素抵抗的机制可能与氧化应激引起的组蛋白去乙酰化酶2(HDAC2)表达减少和活性降低相关[3]。因此，提高HDAC2的表达和活性对于增强糖皮质激素的抗炎作用具有重要价值。研究表明，口服低剂量的茶碱能够提高COPD患者肺泡巨噬细胞HDAC2的表达和活性，从而减轻糖皮质激素抵抗[4]。在降低COPD患者痰液炎症细胞和炎症介质方面，低剂量茶碱与吸入糖皮质激素联合用药比单独用药效果更明显[5]。由此推测低剂量茶碱能够减轻COPD患者的糖皮质激素抵抗。近年研究证明，低剂量茶碱的抗炎作用与磷酸二酯酶的抑制无关，而可能与磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)活性的抑制有关。而抑制磷酸二酯酶与茶碱的不良反应密切相关，因此研发不具有磷酸二酯酶抑制作用的茶碱衍生物对COPD的抗炎治疗有重要价值。

1.2 其他减轻糖皮质激素抵抗的药物 有研究显示，三环抗抑郁去甲替林可通过抑制PI3K-δ，提高HDAC2的表达减轻糖皮质激素抵抗而间接发挥抗炎作用[6]，其作用与PI3K-δ抑制剂相似。亦有研究认为抗氧化剂萝卜硫素也能够提高香烟烟雾暴露小鼠和COPD患者巨噬细胞HDAC2的活性和表达，从而减轻糖皮质激素抵抗[7]。总之减轻糖皮质激素抵抗可提高抗炎治疗效果，针对激素抵抗的治疗是COPD抗炎治疗的重要部分。深入探讨COPD患者糖皮质激素抵抗的机制对于将来研发新的抗炎药物具有重要指导意义。

2 抑制炎症介质释放的药物

2.1 大环内酯类药物 大环内酯类药物作为广谱抗菌药物，其主要是通过抑制细菌蛋白合成发挥抗菌作用，近年来研究发现它具有非抗菌性抗炎作用。研究显示，低剂量大环内酯类药物能够减少人支气管上皮细胞促炎介质的释放[8]，体外试验表明，大环内酯类药物能明显抑制COPD患者痰液细胞释放细胞因子和趋化因子[9]。在COPD患者，长期服用大环内酯类药物能够有效减少COPD患者急性加重次数[10]。这些研究表明，大环内酯类药物具有一定的抗炎作用，但是具体的机制尚不完全清楚。而研究红霉素抗炎作用机制时发现，红霉素可能通过提高HDAC2的表达，抑制香烟烟雾暴露下人巨噬细胞NF-κB的活性，从而减少了炎性因子的表达而发挥抗炎作用[11]。另外，研究还发现红霉素能够通过上调 HDAC2的表达从而减轻氧化应激下 THP-1 细胞的糖皮质激素抵抗而间接发挥抗炎作用[12]。越来越多证据表明大环内酯类药物在COPD慢性气道炎症中起到重要的抗炎作用，但考虑到大环内酯类药物属于抗菌药物，长期服用可能会引起细菌耐药性，因此，研发具有抗炎作用的非抗菌性的大环内酯类衍生物具有重要意义。

2.2 NF-κB抑制剂 大量研究表明，NF-κB在COPD的发病机制中发挥重要作用。NF-κB常与其抑制因子(IkB)结合存在于细胞质中，当细胞受内外环境刺激后，IkB激酶(IKK)刺激IkB发生磷酸化，NF-κB的抑制作用被解除，参与多种炎症基因的转录和表达，如白细胞介素8(IL-8)、TNF-α、基质金属蛋白酶9(MMP9)等。研究发现，COPD患者肺泡灌洗液巨噬细胞和上皮细胞NF-κB活性增强，在急性加重患者NF-κB的转录活性增强更为明显[13]。目前认为BMS-345541、PS-1145和PHA-408等IKK抑制剂都具有潜在的抗炎作用。BMS-345541是高选择性的IKK抑制剂，它能抑制气道平滑肌细胞分泌IL-6和IL-8[14]。PHA-408是IKK2抑制剂，其能够抑制香烟烟雾暴露小鼠NF-κB的DNA结合能力，同时减少小鼠肺泡灌洗液TNF-α、IL-6、GM-CSF和 IL-1等炎症介质的产生[15]。有动物实验研究显示，抑制NF-κB可能会引起免疫抑制和损害宿主的防御反应，因此这类药物用于COPD的治疗需克服药物本身引起的严重不良反应。

3 酶抑制剂

3.1 磷酸二酯酶(PDEs)抑制剂 研究发现PDEs至少有9个家族，其中，磷酸二酯酶4(PDE4)主要表达于中性粒细胞、T细胞和巨噬细胞等炎症细胞。PDE4能专一性的水解环腺苷酸(cAMP)，并通过与其他蛋白的相互作用使cAMP浓度区域化，选择性地调节各种细胞功能。研究显示，选择性PDE4抑制剂罗福斯特，不仅能抑制呼吸道合胞病毒感染的支气管上皮细胞释放 IL-13、IL-6、IL-8和TNF-α等炎性介质，还能够抑制T淋巴细胞、单核细胞以及成纤维细胞和气道上皮细胞分泌黏液[16-17]。Tashkin[18]的临床研究显示，罗福斯特能够减少COPD患者急性加重次数，尤其是合并有重度气流受限和急性加重病史患者，这一研究成果已被美国食品药品管理局(FDA)认可。此外，罗福斯特还能够通过抗炎作用改善患者的肺功能[18]。近年来研究较多的还有PDE3和PDE7。PDE7普遍表达于炎症细胞，PDE4/7联合抑制剂对抑制肺部炎症细胞的激活以及减少趋化因子和细胞因子的释放有协同作用。PDE3抑制剂能舒张支气管，PDE3/4双重抑制剂不仅具有扩张支气管作用，还具有广泛的抗炎作用以及黏膜纤毛清洁功能[19]。这些研究表明，磷酸二酯酶抑制剂具有良好的抗炎作用，但是其不良反应降低了患者的耐受性，如何提高药效和患者的耐受性有待进一步的研究。

3.2 p38丝裂原激活的蛋白激酶(MAPK)抑制剂 MAPK通路能够调节COPD多种炎症介质的释放，如IL-8、IL-1β、TNF和 MMP9等。抑制p38 MAPK可抑制这些炎症介质的释放，减轻炎性反应。目前SD-282、PH797804等小分子p38 MAPK抑制剂正在研发中。体外试验表明，SD-282能够减轻香烟烟雾暴露小鼠的肺部炎性反应，抑制COPD患者肺泡巨噬细胞TNF的释放。有研究显示PH797804不仅能减轻LPS诱导的健康人气道和全身炎性反应，还能显著提高COPD患者的肺功能，改善呼吸困难[20]。目前这类药物正处在临床试验阶段，其改善患者的肺功能、呼吸困难等症状的作用是可观的，但是长期使用p38 MAPK抑制剂可能会抑制宿主的固有免疫，因此合适的剂量和应用疗程需进一步研究。

3.3 PI3Ks抑制剂 PI3Ks 是一个脂质激酶家族，能够调节细胞产生脂质第二信号，参与细胞多种功能活动，如PI3K-γ参与中性粒细胞的募集和激活，PI3K-α参与炎症基因的表达。COPD患者肺组织和巨噬细胞PI3K的活性是增高的。体外试验表明，PI3K-δ抑制剂能抑制COPD患者T淋巴细胞释放IL-2、IL-10和INF-γ等炎性因子[21]。越来越多的证据显示，PI3K在COPD气道T淋巴细胞产生炎性因子过程中起到重要作用，PI3K抑制剂在COPD治疗中可能具有良好的作用。

4 其他减轻炎性反应的药物

4.1 干扰黏附分子的药物 COPD的肺部慢性炎症以持续性的炎症细胞从血管迁移至肺组织为特征，这个过程主要是由选择蛋白调控的。选择蛋白是一种黏附分子，其参与细胞黏着，主要有3个类型，即E-选择蛋白、L-选择蛋白和P-选择蛋白。研究显示，抑制这些黏附分子能够减少COPD的炎性反应。比莫西糖是人工合成的选择蛋白拮抗剂，体外试验表明，比莫西糖能够在静态和动态流条件下阻碍中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和淋巴细胞黏附。在动物肺部炎症模型中，比莫西糖也起到有效的抗炎作用。此外，Kirsten等[22]在臭氧诱导形成肺部炎性反应的志愿者应用比莫西糖，结果显示，比莫西糖能够显著减少痰液中中性粒细胞数，痰液上清IL-8、MMP-9也明显减少。越来越多的研究显示，通过干扰炎症细胞的黏附作用能够显著减少气道的炎性反应，进而可能改善患者的肺功能。这类药物目前尚未进入临床试验阶段，是否能安全用于COPD患者还需进一步研究。

4.2 过氧化物酶体增殖子活化受体(PPARs)激动剂 PPARs是细胞核受体，属于配位基活化转录因子的类固醇超家族。研究认为PPARs参与调节NF-κB的转录活性，从而间接干扰炎症基因的转录[23]。研究认为PPAR-α和PPAR-γ亚型具有抗炎和免疫调节作用。在动物COPD模型，PPAR-γ激动剂能抑制中性粒细胞在肺部的聚集[24]。在COPD患者，PPAR-γ激动剂能降低患者血清TNF-α水平，减少糖皮质激素抵抗。研究显示PPAR-α在恶病质和有全身炎性反应的患者中表达减少，因此PPAR-α激动剂安妥明和非诺贝特在治疗COPD合并症方面具有潜在治疗价值。

5 结 论

综上所述，炎性反应是COPD发生发展的重要原因。2004年欧洲呼吸协会指南强调，急需研发药物来抑制COPD的炎性反应和延缓疾病的进展[25]。近年来，不断有新型抗炎药出现，这些药物在动物模型中具有良好的效果，但有些药物在人体中的疗效尚不明确，甚至出现动物实验和人体试验结果相矛盾的情况。减轻COPD患者的糖皮质激素抵抗以及抑制炎症介质的释放的药物仍是研究的重点。由此可见，COPD抗炎治疗新药的研发还有很长的路要走。但随着对COPD炎症机制认识的不断深入，相信未来有良好治疗效果的新品种上市，为COPD的治疗带来新希望。

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国家自然科学基金资助项目(81160009)。 作者简介：黄冬妹(1987-)，硕士，主要从事慢性阻塞性肺疾病研究。△

，E-mail:zhiyi-river@163.com。

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10.3969/j.issn.1671-8348.2015.14.042

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1671-8348(2015)14-1982-04

2014-12-11

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