类风湿关节炎动物模型在中医研究中的应用

孙佳蕾，武 平，陈白露，周玉梅，彭 麒，杨春华，杨 晏,胡伟峰

(成都中医药大学针灸推拿学院，四川 成都 610000)

综 述

类风湿关节炎动物模型在中医研究中的应用

孙佳蕾，武 平，陈白露，周玉梅，彭 麒，杨春华，杨 晏,胡伟峰

(成都中医药大学针灸推拿学院，四川 成都 610000)

类风湿关节炎；动物模型；中西医结合病证

类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)是一种慢性、炎性、系统性的自身免疫性疾病。临床特征多表现为局部关节疼痛、功能障碍，伴有全身性轻、中度发热等。目前确切病理机制不明。研究已证实，早期RA的诊断和治疗可有效改善长期疗效，同时减少或阻断关节破坏的发展[1]。近年来一些比较成熟的RA动物模型相继建立，为RA的实验研究及临床治疗提供了基础。由于临床上RA病程及治疗周期长，西药治疗往往不良反应大，因此具有安全无毒副作用的中医针灸等疗法在RA的临床和实验研究中被广泛应用。本文对目前常用的RA模型及在中医研究中常用的RA模型进行了探讨，为进一步研究RA提供依据。

1 常用的RA动物模型

常用模型多为啮齿类动物大/小鼠类，这类模型具有以下优点：易获取，体型相对较小、适合群养，价格低，可以减少研究投入；造模操作规程简单成熟，方便重复实验。其他动物模型如兔、猴、猪、狗，应用相对较少。目前被广泛应用的、临床特征和病理学与人RA相似的动物模型有佐剂性关节炎(adjuvant arthritis，AA)模型和Ⅱ型胶原诱导性关节炎(collagen induced arthritis，CIA)模型等。此类方法均造模简单、成功率高，在临床表现、实验室指标和病理机制等方面与人RA非常接近。

1.1AA模型 AA又称为弗氏佐剂关节炎，其模型是由细菌学家Freund于上世纪50年代建立，是免疫性关节炎动物模型的基本方法[2]，分为完全佐剂(FCA)和不完全佐剂(IFA)。弗氏佐剂方法是将液体石蜡与无水羊毛脂按2∶1或6∶4的比例配成1 mL混悬液，高压灭菌，加入在800 ℃灭活1 h的减毒卡介苗或干燥结核菌10 mg制成。不加卡介苗的为不完全佐剂。造模多采用大鼠足跖部皮下注射法，一次注入0.1 mL。弗氏佐剂还可免疫其他如兔、羊等多种动物。

AA的发病原理主要是分子模拟理论[3]。结核杆菌的一个蛋白分子与关节滑膜上的一个糖蛋白分子结构相似，可以被同一株T细胞克隆所识别,从而诱发针对关节的免疫反应。AA模型的病理特征[2-4]主要表现为早期致炎部位的炎症反应，多出现对侧和前足肿胀，呈进行性加重，行动不便，耳和尾部出现关节炎小结，以及体质量下降等特征，这些表现接近人RA，并且致敏对侧继发性自身免疫性肿胀，提示AA大鼠与RA患者在关节肿胀方面具有相似性。用MRI检测AA大鼠关节局部病理改变，发现继发性对侧足爪出现关节周围炎症；伴有骨质溶解性骨膜炎、骨膜新骨形成、单核细胞浸润、血管翳形成，关节完全粘连等表现。

近年来，利用AA模型进行研究的报道众多，如王伟东等[5]将雄性Wistar大鼠采用弗氏完全佐剂(FCA)造模，大鼠常规消毒后将其右后肢拉直，用1 mL注射器针头于足跖中部皮内注射，每只大鼠注射0.1 mL FCA。18 d后模型建立，观察动物活动情况及足踝肿胀情况。成功造模后，大鼠滑膜血管周围出现大量血管内皮生长因子(VEGF)阳性细胞，呈强阳性重度表达，大鼠白细胞介素-6(IL-6)水平异常升高。并通过诱导滑膜的增生以及血管形成和成熟，最终促进血管翳的形成，从而增强炎症的破坏作用。

另外，在对AA模型改进方面，佟丽等[6]采用矿物油直接与热杀死分支结核杆菌(heat-killed mycobacterium tuberculosis,Mtb)混合,一次性经尾根部皮下注射,诱导SD大鼠实验性RA的发生。选用雄性SD大鼠(5～6周,体质量(160±20)g。准确称取Mtb 40 mg,放入高压消毒的研钵中,在无菌条件下,充分研磨，使Mtb的颜色由灰色变为白色,然后加入少量矿物油,使Mtb与矿物油充分混合,再研磨,最后加入矿物油使浓度到达5 g/L,将该混悬液吸入特制玻璃注射器中,连接两只注射器与三通管上,使Mtb-矿物油混悬液充分混合均匀。在SD大鼠尾根部经皮下注射Mtb诱导剂(1 mg/只)成功造模。模型大鼠渐进出现皮肤、足趾部位红、肿等炎症信号,伴随时间的延长,大鼠四肢严重肿胀,部分大鼠在尾部、耳部出现炎症小结,后肢关节硬化、并逐渐丧失运动功能等现象。在SD大鼠被Mtb免疫后，外周血白细胞、血小板及单核细胞数明显升高,细胞因子TNF-α、IL-1和IL-6水平明显升高,T淋巴细胞亚群CD3+/CD4+的比值提高, 提示该模型与临床表现的一致性。

总之，AA实验动物模型的病变表现均与RA的临床表现具有高度的相似性，且试验动物易于选取，便于掌控与操作，造模方法简单有效，在传统的AA模型中,采用羊毛脂与液体石蜡配制的完全佐剂与卡介苗混合,在大鼠足趾部位注射诱导模型。而改良后的AA模型，采用矿物油直接与Mtb混合,操作方法则更为简单，可进一步用于与RA相关的其他医学研究中。

1.2CIA模型 CIA模型是由Trentham 于1977年首次报道。此后国内外利用该模型对RA的病因、发病机制、药物筛选及免疫治疗等方面进行了大量研究。Ⅱ型胶原大量存在于关节软骨中，是一种与免疫系统隔绝的蛋白质，但在某些病理条件下可作为一种自身抗原呈现出来[7]。

CIA的制备如下：首先将一定量的Ⅱ型胶原溶于0.1 mol/L的乙酸，使浓度为1 g/L，再与等体积的弗氏不完全佐剂或完全佐剂混合、乳化，制得Ⅱ型胶原乳剂，置于4 ℃冰箱保存备用。免疫时，在动物背部、跖部、尾部多处进行皮内注射(0．5～2 mg/只)，免疫注射20 d左右时，用少量(0.5 mg/只)Ⅱ型胶原醋酸溶液腹腔内注射，作为激发注射加强免疫[8]，啮齿类和灵长类动物均可发生CIA。动物首次免疫注射后，因局部炎症刺激，可在皮内注射部位形成多处小的溃疡灶，一般l周左右可自行结痂愈合。典型的关节炎体征在初次免疫后14～16 d出现，18～24 d(平均21 d)病变最为严重。往往是动物的一侧后肢先出现典型的红肿现象，随之其余肢体也相继受累。一般前爪炎症发生率低，与前爪相比，后肢关节更易且更严重地受累。肿胀一般持续5～8周，最终可导致关节畸形。

石磊等[9]应用CIA模型进行研究，选择雌性大鼠，采用天然牛Ⅱ型胶原与完全弗氏佐剂(CFA)混合成功制备Ⅱ型胶原CIA模型。大鼠主要表现为体质量减轻、精神萎靡、摄食及其他活动减少，带有“病态”，伴轻微脱毛等。关节症状一般自后足首发，逐渐蔓延至前足，症状呈进行性加重。且外周血炎性细胞因子肿瘤坏死因子α(TNF-α)水平明显升高，显示CIA模型是一种免疫性炎症。组织病理学和X射线摄片结果显示，关节软骨组织、骨组织和滑膜组织呈典型的关节炎病变。其病理特征和人类RA极为相似。

韩冰等[10]选用雌性大鼠，使用Ⅱ型胶原(CⅡ)和IFA混合注射，不同时间点观察实验组大鼠及对其踝关节标本进行组织病理学研究。观察到大鼠足关节发病时，足踝部皮肤发亮、充血，关节活动受限。关节组织病理学检查可以观察到滑膜增厚，炎性细胞浸润，软骨细胞变性坏死，表面凸凹不平。该研究表明，Ⅱ型异种蛋白与IFA可以诱导产生RA，所获得的动物模型在病理、组织学、免疫学特征上与人的RA非常相似，是非常好的研究RA替代模型。庞学丰等[11]应用CIA模型，从细胞凋亡的角度，探讨RA的治疗作用机制。

综上可知，CIA模型的病理学和免疫学特点以及发病机制等方面均与人类RA更相似，对CIA的深入研究将有助于对RA发病机制的进一步认识，为研究人类RA机制及治疗等方面提供了有价值的实验工具。

1.3人鼠嵌合模型 RA动物模型对药物的反应与RA患者的疗效并不完全一致。其中种属差异是一个重要因素。而SCID小鼠由于其自然免疫特性，可用于建立人鼠嵌合模型。用于研究发病机制，特别是用于研究新药的疗效和机制。近年研究发现，RA滑膜植入SCID小鼠背部后能维持其特征12周以上，可作为人源化RA模型[12]。Matsuno等[13]报道将胎儿胸腺或胎肝、胎骨、肿瘤组织甚至成人的外周血造血干细胞移植到SCID小鼠体内，分别构建成几种人鼠嵌合小鼠模型获得成功。史战国等[14]采用小鼠，无菌获得12例非关节炎患者正常关节软骨，修剪成约2 mm×2 mm×1 mm后备用；同时取10例RA患者(膝关节或髋关节)滑膜组织修剪成约3 mm×6 mm的小块(片)，这些小块包裹软骨后共植入SCID鼠肾包囊处，4例骨关节炎(0A)患者滑膜及2例正常滑膜同样处理作为对照。从第4周开始分批处死SCID小鼠并切除移植物，进行苏木素-伊红(HE)染色病理分析。结果大部分滑膜及软骨在SCID小鼠体内存活，4周开始滑膜黏附并侵蚀软骨，12周后RA滑膜明显破坏软骨，移植物细胞浸润、软骨破坏与RA病理类似，OA滑膜轻微破坏软骨，而正常滑膜几乎不破坏软骨，说明RA滑膜植入SCID可成活并能侵蚀软骨。黄世峰等[15]将小鼠小鼠背部皮下植入的正常软骨组织，随后将RA滑膜和骨关节炎滑膜植入软骨之上。成功造模10周后麻醉下处死小鼠，用放射免疫法检测血清TNF-α含量，移植物进行组织病理学观察。结果显示RA滑膜组鼠血清中TNF-α放射含量明显高于骨关节炎组(P<0.001)。组织学观察显示，RA组滑膜增生、软骨侵蚀和软骨降解积分均高于骨关节炎组(P<0.05)。显示在SCID小鼠体内可成功建立RA动物模型。左芳芳等[16]将人RA滑膜组织或滑膜细胞联合正常软骨通过不同方式移入SCID小鼠体内，同样成功获得人源化RA动物模型，并深入探讨了RA的发病机制。

综上，RA-SCID小鼠作为人源化滑膜侵蚀软骨模型，未来在探讨机制特别是软骨破坏及治疗方面可能有明显优势。由于伦理、法律等诸方面的制约，在人体内的RA试验受到极严格限制，而动物模型与人的种属差异是研究中一个重要影响因素。在滑膜、软骨的选择以及移植流程等方面进一步规范研究，以期建立一个稳定可靠、方便可行的RA-SCID小鼠模型，为今后RA机制等方面的研究提供帮助。

除以上模型外，常用的RA动物模型还有卵蛋白诱导的关节炎模型、蛋白多糖诱导的关节炎模型、软骨低聚体基质蛋白诱导的关节炎模型、降植烷诱导的关节炎模型、Avridine诱导的关节炎模型、链球菌细胞壁成分诱导关节炎模型、佐剂角叉菜胶诱导的关节炎模型等[17]。一般都用于特定的研究中，比如Avridine诱导的关节炎模型侧重于研究辅剂和先天免疫系统在侵蚀性关节中的作用；佐剂角叉菜胶诱导的关节炎动物模型主要用于炎性药物的筛选等方面。

2 中医研究中的RA动物模型

在祖国医学中，RA被称为“痹证”“历节”或“鹤膝风”。古典医籍中很早就有对其病因的探讨，例如《索问·评热病论》曰：“邪之所凑，其气必虚。”《素问·八正神明论》述：“以身之虚而逢天之虚，两虚相感，其气至骨，人则伤五脏。”再如《素问·痹论》记载：“风寒湿三气杂至，合而为痹也。”《素问·逆调论》道：“肾者水也，而生于骨，肾不生则髓不能满，主寒甚至骨也……病名为骨痹，是人当挛节也”。认为痹证的总体病因是人体正气虚而易感六淫。而在治疗上，孙思邈《千金方》记载：“历节风痛，但痛处灸二七壮，佳。”《医学纲目》中叙述：“白虎历节风痛，取两踝尖灸之。”临床上西医西药等方法因为治疗周期久，药物不良反应大，患者常难以坚持治疗。而针灸、中药等方法因为安全无害的特点更易于被患者接受。近年来关于中医针灸治疗RA作用机制方面的研究日益增多，为临床治疗RA提供了大量的实验依据。常用的模型有以下几种。

2.1病证结合的动物模型 中医讲究病证结合，“病”是对某疾病全过程的特点与规律所做的概括，是对该疾病的认识；“证”是对疾病过程中所处一定阶段的病位、病因、病性及病势等所作的概括，是对疾病当前本质所作的现象。为了使动物模型更能体现中医学“证”的特色，近年来许多学者在弗氏佐剂动物模型的基础上，结合中医证的造模方法，创建了病证结合的RA动物模型。高慧琴等[18]选用健康雄性大鼠，风寒湿痹造模方法：首先，建立佐剂性关节炎大鼠模型，并将大鼠置于5～7 ℃冷水中，水深2 cm，伴以3档风力，每日1次，每次20 min，连续14 d后成功造模大鼠风寒湿痹证模型。风湿热痹造模方法类似：在建立佐剂性关节炎大鼠模型后，将大鼠置于36～38 ℃热水中，水深2 cm，伴以3档风力，同时给予37 ℃水浴恒温热蒸气熏蒸，每日1次，每次20 min，连续14 d,造成大鼠风湿热痹证模型。姜辉等[19]选用动物SD雄性大鼠，在建立佐剂性关节炎大鼠模型的第1天，将大鼠置于5～7 ℃冷水中，水深2 cm，站立其中20 min，同时伴以4级风力，每天1次，连续14 d。实验结果表明，模型组大鼠继发性足趾肿胀水平、多发性关节炎指数明显升高，滑膜组织充血，滑膜细胞排列不规则，见大量炎性细胞浸润，形成血管翳，提示大鼠风寒湿痹证模型制作成功。

中医理论中，痹证与人体正气亏虚关系密切，肾为先天之本，肾虚则易感外邪，合而为痹。因此肾虚痹证模型的研究具有重要意义。肾虚痹证模型是根据肾虚与性激素之间的关系建立起来的。造模方法如[20]：雌鼠，以二戊巴比妥钠腹腔注射麻醉后，碘酊、乙醇消毒，背部切口，摘除双侧卵巢，术后经青霉素预防感染。3 d后再按照CIA造模方法进行造模。雄鼠，于CⅡ免疫注射后第2天起，每日灌胃1次，给予己烯雌酚0.5 mL(10 mg/mL)。结果发现与单纯CIA对照，卵巢切除所致肾虚状态的CIA发病率及严重程度均较单纯CIA高而且重，说明雌激素水平低下在雌鼠CIA中起到了肾虚所应有的促进、加重病理过程的作用。

王燕等[21]选用无特殊病原体级Sprague-Daw ley大鼠，采用去势法和羟基脲法制作肾虚动物模型,然后采用尾根部皮下注射Ⅱ型胶原与不完全弗氏佐剂混合物的方法诱导出关节炎。取适量牛Ⅱ型胶原溶液(浓度为2 g/L) 逐滴加入至等容积的不完全弗氏佐剂中，牛Ⅱ型胶原终浓度为1 g/L；冰浴中用匀浆器充分乳化，以滴入水中不扩散为度；取乳化后的混合物，按0.2 mL/只，于尾根部皮下注射；7 d后按0.1 mL/只，于尾根部皮下加强免疫1次。去势CIA组：按常规方法做去势手术，即摘除双侧卵巢与睾丸；术后28 d，再按上述方法进行CIA模型复制。羟基脲CIA组：大鼠给予羟基脲375 mg/(kg·d)灌胃,灌胃17 d后，按上述方法进行CIA 模型复制。结果显示,去势CIA组和羟基脲CIA组大鼠关节肿胀度明显升高，去势法制作的肾虚CIA大鼠IL-6、IL-10 及IFN-C水平明显升高。说明用去势法和羟基脲法制作的肾虚证RA动物模型, 既有明显的肾虚症状,又有明显的RA特征,说明这2种肾虚型RA病证结合模型能够部分反映肾虚证RA患者的发病特点,具有可行性。

中医针灸疗法在预防RA的发生、降低复发、镇痛消肿、提高生存质量、降低致畸和致残率等方面有着很大优势。探讨RA的中医病机特点,有利于临床上审证求因、治病求本，从而进一步提高辨证的准确性和临床治疗效果。病证结合模型与中医理论结合较密切，有利于中医药治疗RA的实验研究，但此类模型仍存在相应问题，证是外邪与人体相结合的产物，同一邪气作用于不同体质的人，证型未必一样。另外，动物依从性差，四诊信息获取困难不确定。同时此类模型尚不完善，如环境刺激条件上没有统一的标准，证候属性评价困难；模型稳定性、可靠性差等问题。对于中医病症结合模型仍需加强研究，可进一步规范各种证型产生的条件，并通过实验研究进行验证。

2.2常用的RA动物模型 中医针灸在RA治疗中具有独特的优势，安全有效。因此，探讨针灸对RA的作用机制无疑对RA的临床治疗具有重大意义，各类研究中，RA动物模型应用广泛。刘明雪等[22]以佐剂性关节炎作为小鼠RA疾病模型进行研究，结果说明艾灸、针刺均可使佐剂性关节炎大鼠血清TNF-α水平明显下降，且艾灸治疗更为显著。艾灸、针刺均可使佐剂性关节炎大鼠血清IFN-γ水平明显升高，同样艾灸治疗更为显著。胡玲等[23]为探讨艾灸治疗RA效应的作用机制，复制RA大鼠模型,观察艾灸“肾俞”“足三里”穴对RA大鼠细胞因子IL-1D、IL-2的影响。结果显示艾灸组能下调RA大鼠血清中IL-1β、IL-2含量，能显著改善RA大鼠的足跖肿胀。在降低促炎症细胞因子IL—1β、IL-2含量方面艾灸有显著疗效。此外彭传玉等[24]成功获得大鼠AA模型后观察艾灸对RA大鼠的治疗作用及其机制。结果说明艾灸治疗能显著改善大鼠RA症状，调节关节滑膜中Fas/FasL蛋白的表达，诱导滑膜细胞凋亡，提示这可能是艾灸发挥温通作用的有效机制之一。周峰等[25]以弗氏完全佐剂成功造模。艾灸组以艾条灸大鼠“足三里”“肾俞”连续治疗。结论提示艾灸可降低RA大鼠血清中细胞间黏附分子-1(ICAM-1)的含量，减少其在滑膜组织中的表达，从而抑制炎性细胞的浸润、黏附、跨内皮移动，使滑膜炎症逐渐好转，关节肿胀、关节僵硬等症状得到缓解。

综上所述，针灸疗法对RA动物模型的作用机制较清楚，疗效显著。研究结果应用于临床，既能利用中医针灸治疗RA简便廉效，安全无害，无毒副作用，且具有整体调节作用的特点，又能针对RA临床上病程久、治疗难度高、西医治疗不良反应大、药物依赖性强、价格昂贵等现象，充分体现中医针灸治疗RA的优势。

3 问题及展望

在RA的研究中，由于物种的差异性，目前尚没有一种模型可以完全模拟人类RA的发病过程和特点。RA动物造模所选用的大多是小鼠或大鼠等啮齿类动物，同人类的种属差异是显而易见的。而且在造模方法及路径选择上缺乏统一规范。因此，如何对于现阶段使用最为广泛的AA、CIA等模型，在实验动物的种类、佐剂及其制备、用量、用法、造模路径、评价指标等方面，总结出更为具体的造模标准流程，将进一步增强研究的科学性。

其次，实验研究的目的是更好地提高临床的疗效。但是动物模型与人体之间存在差异，RA动物模型研究多采用单一性别方式或雌雄各半方式，而临床RA女性患者较男性多见。因此，如何针对RA疾病不同临床表现特点，采用相应的动物模型进行研究，将RA动物实验研究与临床研究有效结合，缩小动物研究与临床研究之间的差异，是今后需进一步思考解决的问题。

总之，在对RA的研究中，如何充分利用RA动物模型现有的研究成果，探讨中医针灸治疗的RA的优势和作用机制，将为临床RA的诊疗提供更确切依据。

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国家自然科学基金资助项目(81373738)

武平，E-mail:wuping_33@163.com

10.3969/j.issn.1008-8849.2015.04.041

R-332

A

1008-8849(2015)04-0444-04

2014-06-15