铝佐剂的作用机制研究进展

闻晓波，张玲玲，冉旭华

铝佐剂的作用机制研究进展

闻晓波，张玲玲，冉旭华⋆

（黑龙江八一农垦大学动物科技学院，黑龙江大庆163319）

随着亚单位疫苗、合成肽疫苗等新型疫苗的出现，免疫佐剂的研究也逐渐得到人们关注，铝佐剂作为唯一被应用于人用疫苗的佐剂，其作用机制尚未完全明确。随着研究的深入，早期的部分理论也面临诸多质疑。本文结合近年来对铝佐剂自身性质、作用机制等研究数据进行论述，以求促进对铝佐剂作用机制的深入了解和应用。

佐剂；铝佐剂；作用机制；联合佐剂；纳米颗粒

疫苗佐剂是一类能够非特异性地改变或增强机体对抗原的特异性免疫应答的物质。佐剂不但能诱发机体产生长期、高效的特异性免疫应答从而提高疫苗的效力延长免疫应答的保护时间；同时还能减少抗原用量、降低生产成本以及减少免疫接种次数。1920年，法国巴斯德研究所Ramon发现注射部位的脓肿有助于提高特异性抗体滴度。为了验证这种假设，他在灭活的毒素中添加淀粉或者面包屑等物质，发现能够在注射部位诱生炎症的物质可以提高抗体的产量。1926年，Glenny最先将明矾作为佐剂应用于白喉类毒素疫苗，为铝佐剂（如氢氧化铝、磷酸铝）的广泛应用奠定了基础[1-2]。

铝盐佐剂作为世界范围内唯一批准用于人用疫苗的佐剂，已经在世界各国广泛使用了80余年，然而关于铝佐剂作用机制的研究仍然较少，阐明佐剂是如何激活或者调解免疫应答的机制，将有助于疫苗开发。根据抗原的种类和病原体保护性免疫应答的类型，选择合适的免疫佐剂来实现最佳的保护性免疫应答，可以达到预防或者治疗疾病的目的。已有文献综述对于铝佐剂的作用机制进行了阐述[3]，相同部分，本文不再赘述，本文主要针对有关铝佐剂的性质、作用机制的新发现及铝佐剂的改进措施进行阐述，为含铝佐剂疫苗的研发和设计提供些许指导。

1 氢氧化铝的理化性质

铝佐剂通常指氢氧化铝（aluminum hydroxide）和磷酸铝（aluminum phosphate）。氢氧化铝以4.5 nm× 2.2 nm×10 nm的纤维状粒子形式存在[4]，等电点为11.4[5]。在化学组成上，以铝羟基形式存在，其羟基可以提供或接受质子，从而表现为两性化合物，在pH 7.4的溶液中带正电荷，是带负电荷抗原的良好吸附剂[6]。研究表明，在pH为7.4、25℃的条件下，朗缪尔吸附等温线上显示，氢氧化铝对于类毒素的吸附能力高达283μg/mg Al，而吸附系数则高达1.3×104mL/μg；而相同条件下磷酸铝对类毒素的吸附能力仅为3μg/mg Al，吸附系数也仅有0.2 mL/μg[7]。当氢氧化铝pH与组织液pH相近时，有较好的储存功能，对酸性蛋白质的吸附效果较好，但对碱性蛋白的吸附率低。通过将氢氧化铝佐剂磷酸化处理可降低其等电点，提高对碱性蛋白的吸附率，也可通过修饰抗原磷酸化程度来提高对碱性蛋白吸附率。Rinella等[8]通过5 mmol/L磷酸根离子处理氢氧化铝佐剂使其吸附溶菌酶的能力提高了3倍。所以，可以根据抗原的等电点，通过选择氢氧化铝或者对其进行磷酸化处理，从而达到最佳的吸附效果，氢氧化铝佐剂的这个特点，使其在疫苗制备过程中较磷酸铝应用更加广泛，所以本文着重介绍氢氧化铝佐剂的免疫机制。

铝佐剂的吸附能力强，可增强疫苗的抗原性，过去认为铝佐剂的作用机制与其具有的抗原吸附能力有关，但含有铝佐剂的疫苗经冷冻后效价会明显降低。Chen等[8]发现含铝佐剂乙肝疫苗经冷冻后，尤其经-10℃以下低温冷冻处理，佐剂-抗原粒子发生聚集、抗原结构受损、免疫原性降低。所以，添加了铝佐剂的疫苗，应在2～8℃条件下保存或运输；若因低温导致疫苗冰冻，根据WHO的指导原则，这样的疫苗应该予以废弃，这是含铝盐类佐剂的缺陷之一。

2 铝佐剂的作用机制

2.1 抗原储存库效应氢氧化铝佐剂能够将可溶性抗原吸附在佐剂的表面，增大抗原的表面积，将抗原提呈给免疫细胞并促使抗原和免疫细胞间的相互作用，这种功能称之为储存库效应。铝佐剂可通过静电力、输水（or疏水）作用及其表面的羟基与抗原分子上的磷酸基团发生配基交换来吸附抗原，从而达到缓慢释放抗原、提高局部抗原浓度的作用。长时间以来，人们认为铝佐剂的储存库效应是其发挥佐剂功能的主要因素之一[9]，然而最近的研究结果颠覆了人们的认知。Hutchison等[10]的研究发现，抗原和铝佐剂注射到机体2 h后，将注射位点去除，对抗体产生和T细胞免疫应答无影响。Gupta等[11]将破伤风类毒素以14C标记后，吸附到氢氧化铝佐剂上，发现破伤风类毒素注入小鼠体后立刻与佐剂发生解离。在间质液中，大多数抗原都会快速地与佐剂发生解离进入组织液中。Iyer等[12]的研究中，以含有卵清蛋白、α-酪蛋白及脱磷酸化的α-酪蛋白的铝佐剂疫苗作为疫苗模型，发现吸附于佐剂上的卵清蛋白和去磷酸化的α-酪蛋白在暴露于间质液4 h时，抗原和佐剂完全解离，但其免疫效果仍好于单纯的无佐剂抗原疫苗。

Hansen等[13]使用含氢氧化铝佐剂和磷酸铝佐剂的HIV-1 SF162dV2gp140（gp140）抗原研究吸附强度对抗原免疫原性的影响。研究中采用磷酸二氢钾处理得到不同吸附强度的氢氧化铝佐剂，结果表明，佐剂与抗原之间的吸附强度与免疫反应无相关性，尤其在抗原含量较低时，往往当佐剂的吸附强度太高时，免疫应答水平反而降低。乙肝疫苗也有类似结论的报道，不同吸附量的铝佐剂乙肝疫苗，抗体反应强度与吸附强度呈反比[14]。综上所述，不能通过测量铝佐剂与疫苗抗原之间的吸附强度来预测含铝佐剂的疫苗所诱导的免疫应答水平。

2.2 促进吞噬和T T细胞分化Mannhalter等[15]比较了氢氧化铝佐剂在巨噬细胞吞噬125I标记的白喉类毒素上的作用。结果发现，在类毒素与巨噬细胞孵育10 min～6 h时间范围内，在氢氧化铝佐剂存在的情况下，巨噬细胞摄取白喉类毒素的速度至少可以提高5倍以上，这也证明了氢氧化铝具有较好的促吞噬效应。另外，Rimaniol等[16]通过体外试验研究了氢氧化铝佐剂与巨噬细胞的相互作用，发现当巨噬细胞吞噬氢氧化铝后，细胞的表型和功能发生改变，与髓样树突状细胞更为相似，可以诱导MHC-II类抗原特异性免疫记忆应答反应。Mannhalter等[15]研究证明含有氢氧化铝佐剂的破伤风类毒素可以使T细胞释放更多的IL-1，而IL-1反过来可以刺激T细胞分化增殖，也就间接证明了加有氢氧化铝佐剂的疫苗可以诱导更强的免疫应答水平。

2.3 NLRP NLRP33炎性体研究发现，氢氧化铝可活化NLRP3（Nucleotide binding oligomerization domain（NOD）like receptor protein 3，NLRP3，也称作NALP3）。NLRP3作为NOD样受体家族的成员之一，可以通过caspase激活和募集结构域（caspase activation and recruitment domain（CARD））进行寡聚化，CARD与天冬氨酸蛋白酶1相互作用形成炎性体，并修饰促炎性细胞因子IL-1β和IL-18的前体分子，使之为成熟的IL-1β和IL-18[15，17]。随着氢氧化铝颗粒以内吞形式进入细胞内后产生活性氧，在这一过程中溶酶体膜也遭受一定的损伤。活性氧和溶酶体损伤都是NLRP3炎性体的上游激活信号；而氢氧化铝佐剂介导的细胞毒作用能够进一步诱导细胞凋亡，释放尿酸。组织间隙局部高浓度的尿酸形式尿酸盐晶体形成内源性危险信号（endogenous danger signals）或则损伤相关分子模式（damage-associated molecular patterns，DAMPs），间接激活NLRP3炎性体的形成[18]。因直接因素和间接因素形成的NLRP3炎性体，可以刺激炎性树突状细胞，从而促进抗原的摄取、加工和递呈，调节先天性免疫应答和获得性免疫应答，以此发挥佐剂活性。

关于铝佐剂的佐剂活性是否依赖于NLRP3炎性体的形成，不同的研究小组给出了不同的答案。例如，Eisenbarth等[18]和Li等[19]认为铝佐剂所诱导的NLRP3炎性体是其发挥免疫调节活性所必须的；但是Franchi等[20]的试验认为NLRP3炎性体在铝佐剂所介导的IL-1β分泌上是至关重要的，但是对于铝佐剂的免疫调节活性不是必须的。不同的研究小组产生冲突性结论的原因是多方面的，例如不同研究小组在研究佐剂活性的模型不是标准化的，包括疫苗配方、铝佐剂的吸附系数、抗原和佐剂剂量、抗原纯度、免疫途径和免疫程序、试验动物品系和遗传背景以及试验指标的测量方法等。另外需要指出的是，某些研究小组使用Imjet®Alum（氢氧化铝和氢氧化镁的1:1混合物）来研究铝佐剂的免疫调节机制[18-19]。严格意义上讲，Imjet®Alum不是铝佐剂，其不能用于人用疫苗的生产。Imjet®Alum中的氢氧化镁在调节免疫应答方面起到何种作用尚不可知。除了上述因素之外，无论是商品化的氢氧化铝还是磷酸铝，不同批次的产品在佐剂黏度、颗粒直径上均存在着较大的差异，而这两个参数是影响铝佐剂的佐剂活性的重要指标。所以，在对试验研究中的模型进行标准化之前，尚无法定性NLRP3炎性体与铝佐剂的免疫调节活性之间的关系。

2.4 宿主细胞DNA DNA释放细胞死亡后释放出大量的细胞内容物，可以作为内源性危险信号或者DAMPs，通过PRR信号途径来激活先天性免疫应答[21]。铝佐剂具有一定的细胞毒性，含铝佐剂疫苗导致注射部位细胞死亡。研究发现，细胞死亡所释放的宿主双链DNA可以作为内源性免疫刺激信号来介导铝佐剂的免疫调节活性[22]。宿主DNA可以通过IRF3（interferon response factor 3）非依赖的机制来诱导初级B细胞应答和产生IgG1；另外宿主DNA可以通过IRF3依赖的机制来激活Th2细胞应答[22]。另外研究证实，宿主DNA可以提高MHC-II介导的抗原提呈，并且可以促进CD4 T细胞与树突状细胞之间的相互作用[23]。所以，含铝佐剂的细胞毒性所导致的细胞死亡及宿主细胞DNA的释放，从某种意义上来讲又一次起到了免疫佐剂的作用。

2.5 其他作用机制含铝佐剂除了可以通过NLRP3依赖的信号通路来分泌IL-1β和IL-18等炎性细胞因子外，铝佐剂还可以通过坏死细胞所释放的内源性危险信号激活炎症反应[24]。最近的研究发现从坏死细胞内释放的IL-33可以作为一种内源性危险信号；更重要的是，IL-33与铝佐剂可以诱导相似的细胞因子表达谱，包括IL-5、IL-6、IL-13、MCP-1α、MCP-1β等。此外，IL-33与抗原混和后免疫动物，可以产生抗原特异性抗体，表明IL-33本身也具有佐剂活性[24]。但是IL-33与铝佐剂相比，其所诱导的抗体动态变化存在一定差异，铝佐剂可以诱导较高的IgM抗体滴度，免疫后10 d达到最高值；在抗原加强免疫后，IL-33所诱导的IgM抗体滴度持续性上升，而铝佐剂免疫组IgM滴度则持续降低。另外，在免疫后10、17、21 d，铝佐剂所诱导的IgG1水平均高于IL-33免疫组。需要指出的是，铝佐剂所诱导的体液免疫应答是不依赖于IL-33的。

Ramanathan等[25]发现铝锆混合物通过凝集素途径激活补体，但Arvidsson等[26]的研究却认为铝分子通过经典途径与C3分子结合。最近Guven等[27]发现氢氧化铝佐剂可以通过3个途径激活补体，但主要是通过旁路途径。铝佐剂可以通过补体激活途径，来激活局部的炎症反应，促进炎性细胞到达抗原注射部位摄取和加工抗原，将先天性免疫和获得性免疫联系起来，这可能也是铝佐剂发挥免疫调节活性的机制之一。

3 传统铝佐剂的改进措施

3.1 联合佐剂尽管氢氧化铝佐剂疫苗已经应用了80多年，其在人类及动物疫病防控上起到了相当重要的作用，但是氢氧化铝佐剂疫苗主要诱导Th2型体液免疫应答，而诱导Th1类免疫应答的能力较弱，对于细胞内生长繁殖的病原体的免疫防制效果不佳，如结核分枝杆菌、李斯特氏菌、HBV和HPV等。另外，铝佐剂在年长者及免疫缺陷人群中的免疫调节效力较差[28]。为了克服铝佐剂疫苗的缺陷，科学家们在铝佐剂疫苗的基础上，添加其他成分，即开发联合佐剂以提高疫苗的免疫效力。例如，葛兰素史克（GlaxoSmithKline）开发的新型AS04佐剂，其是在铝佐剂的基础上添加沙门氏菌LPS的衍生物单磷酰脂质A（3-deacyl-monophosphoryl lipid A）。AS04佐剂可以诱导局部NF-κB的活性及瞬时细胞因子分泌，提高注射部位附近淋巴结内的抗原特异性树突状细胞和单核细胞的数量，增强抗原特异性T细胞的活化。目前AS04佐剂用于人乳头瘤病毒疫苗（Cervarix®）和新型乙型肝炎疫苗（Fendrix®）。另外，在铝佐剂中添加CpG佐剂也可以提高佐剂的免疫调节效力，例如在重组乙型肝炎表面抗原疫苗中添加BCG-CpG-DNA可以提高抗原特异性Ig2a的产量，表明其可以诱导Th1型免疫应答[29]。已有研究证明，CpG ODN与氢氧化铝联合佐剂可诱发高水平的免疫应答，比单纯使用铝佐剂更有优势[30]。尽管随着联合佐剂的研究日益增多，弥补了单纯应用铝佐剂的某些不足，然而不同种类联合佐剂的免疫增强作用相差较大。即使是同一联合佐剂，佐剂剂量和佐剂/抗原比例的小量变化将可能改变免疫应答的类型。因此，进行联合佐剂研究时，还需通过多种参数进行检测来评判联合佐剂免疫效果的优劣。

3.2 制备铝佐剂纳米颗粒除了应用联合佐剂的来提高铝佐剂的免疫调节效果外，近年来的免疫研究表明，铝佐剂的纳米颗粒可以极大地提高佐剂的效力。与传统铝佐剂相比，纳米颗粒具有更大的表面积、更大的吸附能力。在水溶液中，传统铝佐剂（氢氧化铝或者磷酸铝）形成1～20μm的颗粒物，而纳米颗粒的直径小于200 nm。诸多课题组已经研究颗粒性疫苗佐剂大小与佐剂活性之间的关系[31-32]，通常认为，颗粒性疫苗佐剂直径小于200 nm时可以达到最佳的免疫增强效力[33]。纳米颗粒具有较好的佐剂活性可能与小颗粒有助于抗原提呈细胞摄取抗原、上调主要组织相容复合体以及共刺激分子的表达等原因有关[33-34]。例如，何萍等[35]通过乙型肝炎表面抗原的免疫试验发现，铝佐剂纳米颗粒与传统铝佐剂相比，可以诱导更强、更快的免疫应答。

4 小结

随着免疫学的快速发展以及研究水平和手段的深入，铝佐剂调节免疫应答的作用机制将更加明了。根据病原体的侵入和感染特性，我们可以通过使用佐剂，尤其是联合佐剂来调节特异性免疫应答的方式和水平，使之有利于传染性疾病的防控和治疗，并且同时减轻疫苗免疫的副作用。随着铝佐剂作用机制的研究深入，铝佐剂在疫苗的研发和应用上仍然会起到重要的作用。

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Update ofmechanisms ofaction for aluminum-based adjuvants

Wen Xiaobo,Zhang Lingling,Ran Xuhua
(College of Animal Science and Veterinary Medicine,Heilongjiang Bayi Agricultural University,Heilongjiang Daqing 163319)

With the development of subunit vaccines,synthetic peptide vaccines and other noval vaccines,the varied adjuvants,including aluminum-based adjuvant,are required to modulate potent and desired immune response.However,mechanism of action for aluminum-based adjuvants, which can exclusively used in human world wide,is still not fully understood.This review mainly focuses on the relationship between characterisation of aluminum-based adjuvant and mechanism based on the recent data,in an attempt to facilitate the understanding and utilization of aluminum-based adjuvant in the generation of noval vaccines.

Adjuvant;Aluminum-based adjuvant;Mechanisms of action;Composite adjuvant; Nanoparticles

R392

A

1672-9692(2016)11-0047-06

2016-08-20

闻晓波（1977-），男，博士，副教授，研究方向：分子病毒学。

冉旭华（1978-），女，博士，副教授，研究方向：分子免疫学。

黑龙江省自然科学基金（QC2013C028，C2015042）；国家自然科学青年基金项目（31502098，31201909）；国家自然科学基金国际（地区）合作与交流项目（31310103031）。