胃癌中HER-2研究进展

杨大学综述，周业江审校

（泸州医学院附属医院胃肠外科，四川泸州646000）

胃癌中HER-2研究进展

杨大学综述，周业江审校

（泸州医学院附属医院胃肠外科，四川泸州646000）

胃癌是世界上致死率第二高的癌症，虽然近年来病死率有下降趋势，但因针对其有效的检查策略有限，常常在诊断时已是晚期，对于晚期患者的治疗方案有限，且预后极差，实施规范治疗的Ⅰ期胃癌的5年生存率为82%～95%，Ⅱ期为55%，Ⅲ期为15%～30%，而Ⅳ期仅为2%[1]。近年来随着对肿瘤研究的不断深入，这些涉及到细胞分化、增殖、迁移和生的基因及分子机制也不断被深入理解，取得可喜的成果。HER-2的过表达也越来越被认为是一种发生于多种肿瘤如：乳腺癌、卵巢癌、胃癌、肺腺癌等[2]的分子异常现象，并涉及到肿瘤的发生、发展等过程。而在胃癌中，大量的研究显示HER2的过表达在胃癌发生发展中起作用，并与预后差和浸润性强等特征紧密相关。此外，体外和体内胃癌模型的临床前数据显示抗HER-2治疗有显著性的抗肿瘤效应（特别是直接靶向蛋白的单克隆抗体）。

1 HER-2分子结构及生物学特性

1.1 HER-2的分子结构

HER-2/neu是1981年Shih等在鼠神经母细胞瘤中发现的原癌基因，通常在人类胎儿期表达，仅在成人部分组织中低水平表达。HER-2基因定位于人类染色体17q21上，与拓扑异构酶基因Ⅱa临近，是人类表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）家族的第二个成员，EGFR家族成员包括HER-1、HER-2、HER-3、HER-4，具有相似的分子结构，不同的配体与胞外配体结合区结合，引起一系列的级联瀑布式信号传导，从而影响细胞生物学结构，包括细胞增殖、凋亡、黏附性、迁移和分化[3]。HER-2编码相对分子量为185000Da的单链跨膜糖蛋白，即p185，属于酪氨酸激酶(TK)受体，包括胞内区、跨膜区和胞外区，其胞内区具有酪氨酸激酶（protein tyrosine kinase,PTK）活性，HER-2不需要配体结合，是其他HER家族异源二聚体的首选组成部分，当生长因子与HER-1、HER-3或HER-4结合后，改变了蛋白胞外区的构象，并能与HER-2手提分子形成异源二聚体，使胞内区的PTK活性显著增加，而且异源二聚体比相应的同源二聚体更有效。二聚化后的HER-2通过三条通路传导信号：P13K、MAPK和PLCγ,而不同的二聚化方式则会影响下游信号通路，引发不同的效应。HER-2自身也是具有若干酪氨酸残基（Tyr）磷酸化位点，PTK底物可识别自身磷酸化位点，并作用于特定的信号蛋白，导致细胞增殖、分化和抗凋亡等过程，从而诱发肿瘤。细胞内HER-2基因大量扩增，会引起其蛋白产物p185的过表达，HER-2受体异源二聚体数量增加，引起细胞内PTK的活性增加，发生酪氨酸自身磷酸化，激活多种信号转移途径，从而使细胞大量增殖，同时抑制凋亡，促使癌变发生。

1.2 HER-2与肿瘤关系

近来的研究显示HER-2在正常细胞发育的各个阶段具有重要作用，而HER2过表达常常导致细胞的恶性转化或转移，在啮齿类动物中肿瘤的出现需要HER-2基因突变，而在人类中，HER-2致瘤的潜能似乎是通过野生型HER-2基因的过表达实现，HER-2的过表达加强和延长了信号传导，从而刺激细胞的异常转化[4]，如在乳腺癌中，HER-2过表达见于大约25%乳腺癌病例，并与肿瘤的恶性类型、可能的淋巴结转移及对内分泌治疗的抵抗性相关[5]。

2 HER-2与胃癌的关系

2.1 HER-2在胃癌中的试验证据

自Sakai K等于1986年首次描述HER-2过表达于胃癌后，针对HER-2过表达于胃癌的研究也掀开了新篇章。HER-2基因扩增及过表达于胃癌患者的分布范围较广，而大量研究提示与临床预后有关，从而为靶向治疗提供可能。Shuyi Wang等[6]回顾性分析涉及多个研究的已发表的4342例关于HER-2过表达的患者资料显示HER-2过表达于3.9%～51.1%的胃癌病例，并与患者年龄、肿瘤位置、肿瘤大小、肿瘤分化程度及TNM分期相关，15份研究中的6份研究单因素分析提示her-2/neu是总生存率的负面参数，造成HER-2阳性率范围较大的原因可能为没有统一的、科学性的判断标准及检测方法及主观等因素。Her-2全国协作组织[7]针对中国人的大宗病例的前瞻性研究和回顾性研究显示在中国人胃癌HER-2蛋白过表达率为11.9%，基因扩增率为14.8 %，其中肠型胃癌HER-2蛋白过表达率和和基因扩增率均显著高于混合型和弥漫型胃癌，高、中分化腺癌的过表达率和基因扩增率均显著高于低分化型，与Lauren分型结果相符，而检测的HER-2基因扩增与HER-2蛋白过表达有较好一致性，提示HER-2蛋白的过表达和HER-2基因扩增参与胃癌的演进，与胃癌的上述临床病理参数有关，也是患者预后参考指标之一。INT-0116/SWOG9008Ⅲ期临床试验[8]共纳入559例患者，以评估HER-2基因扩增与过表达患者术后放化疗带来的益处，FISH检测胃癌标本HER-2基因增殖为10.9%（28/258）,其中观察组为13.5%（17/126），而治疗组为8.3%（11/132），HER2扩增和组织分型有关（28例HER2阳性中有27例为肠型胃癌，P＜0.001）,而和性别、年龄、种族、解剖部位、肿瘤分级等无统计学意义，对于只接受手术治疗的患者,HER2扩增患者的中位DFS为11月，OS为22月，而HER2未扩增患者的DFS和OS则分别提高到17月和24月，提示HER2基因扩增的患者并未从单纯的放、化疗中获益，相反，没有HER2扩增或过表达的患者从放化疗中获得益处（具有统计学意义），该研究提示HER2基因扩增能影响患者对术后放化疗药物的反应，结合在TOGAⅢ期随机试验中，一线化疗药物联合Trastizumab的HER-2阳性患者能在无进展生存和总生存率上获益，从而支持患者能从化疗药物联合曲妥珠单抗等靶向性药物的治疗中获益，而Trastizumab运用于临床也能在一定程度上改善患者的临床结局。众所周知，胃癌的不良预后因素与胃癌的病理分期、肿瘤部位、组织学类型、生物学行为（浸润、转移等）等相关，而HER-2过表达于胃癌患者，研究提示HER-2与这些临床病理指标相关，也提示针对HER-2过表达的药物也有可能是治疗胃癌的方案之一。结合考虑乳腺癌HER-2过表达者的单克隆抗体赫赛汀已进入临床应用，并为患者带来较好的临床获益的例子，我们也可以思考HER-2过表达的胃癌患者是否也能从赫赛汀等靶向治疗中获得益处。值得欣慰的是目前针对HER-2过表达于胃癌的深入研究及胃癌治疗的药物亦处于临床试验阶段，已期能为临床提供更多临床参考依据，为胃癌患者带来更多治疗选择。

2.2Trastizumab在胃癌中的抗肿瘤效应

曲妥珠单抗（Trastizumab，herceptin赫塞汀）是1998年FDA批准上市的第一种重组DNA衍生的人源化单克隆抗体，它可与这一受体的细胞外域直接结合而影响生长信号的传递，同时还可以下调血管内皮生长因子活性，从而抑制肿瘤细胞增殖、凋亡及通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒活性杀灭肿瘤细胞。大量研究证实，曲妥珠单抗可延长原发性中转移性HER-2阳性乳腺癌患者的生存率。曲妥珠单抗对乳腺癌患者的有效性促使研究者开始探索它在HER-2阳性的其他类型的癌症患者，包括胃癌患者的抗肿瘤效应，在Herceptin联合化疗药物的体外癌株试验[9]中观察到根据HER-2在NCI-N87胃癌细胞株和SK-BR-3乳腺癌细胞株中表达水平的不同，Herceptin联合阿霉素在除了YBC-3细胞株外的癌株中观察到协同抗肿瘤效应，联合顺铂在NCI-N87癌株中观察到协同抗肿瘤效应，联合紫三醇在YBC-3中观察到协同效应，而Herceptin联合5-FU在所用癌株中均出现了拮抗效应，Herceptin单独使用在体外癌株中没有观察到影响细胞生长等效应，而在联合抗肿瘤药物后，其通过阻断下游信号通路来抑制细胞生存和药物抵抗基因表达来达到协同效应。

2.3 贝伐单抗在胃癌中的抗肿瘤效应

贝伐单抗是人源化的抗VEGF（血管内皮生长因子）的单克隆抗体，可与VEGFA（血管内皮生长因子受体）特异性结合，阻断其与受体相互作用，产生抗肿瘤血管的多种效应，而血管生成在肿瘤生长、复发及转移中具有重要作用，并与不良的临床结局有关，HER2传导的信号能下调血管内皮生长因子（VEGF）的表达，而VEGF是肿瘤血管生成的关键[10]，在体外抑制瘤试验中，Trastuzumab抗联合VEGF-Trap阻断VEGF和HER2有一定的抑制肿瘤生长的作用，比单用其中一种治疗，联合治疗会出现更少的肿瘤细胞增殖、更多的细胞凋亡和降低肿瘤血管密度，提示二者联合有协同效应，首次证实在HER2阳性的胃癌中，比起单一阻滞，联合阻滞HER2和VEGF信号会获得更大的抑制效应[11]。而在临床试验中，亦提示贝伐单抗有类似效应，AVAGAST随机Ⅲ期试验[12]共纳入774例病例，以评估贝伐单抗联合化疗药物作为一线治疗方案与血浆VEGF-A之间关系，HER2阳性表达率为14%，对比低水平的患者，具有高水平VEGF-A的患者有OS提高趋势，而且在血浆高水平VEGF-A的非亚洲区域患者能够从贝伐单抗治疗中在OS和PFS上获益，而在纳入研究的亚太地区病例有低水平的VEGF-A趋势，也未观察到上述从贝伐单抗中获益的证据。在AVAGAST试验中也同时发现血浆VEGF-A在转移性胃癌患者中是一种极差的预后因素，提示联合贝伐单抗能为患者获益。TOGA试验[13]是第一个评估Trastuzumab联合化疗药物治疗HER-2阳性的进展期胃癌和胃食管结合部癌效果的随机临床Ⅲ期试验，共纳入24个国家的122个研究中心，Trastuzumab联合化疗药物组的中位OS为13.8月，而使用化疗药物对照组的中位OS为11.1月，中位PFS为6.7月对5.5月，Trastuzumab联合化疗药物组的总体反应率为提高到47.3%，而化疗药物组总反应率为34.5 %，联合Trastuzumab细胞的毒副作用实质上并未增加，常见3/4级不良事件主要为中性粒细胞减少、腹泻、疲乏、贫血、体重减轻、血小板减少、粘膜炎症等，但仍可接受，TOGA试验表明，Trastuzumab可以考虑作为HER-2阳性的胃癌（GC）或胃食管结合部癌（GEJC）治疗的选择治疗方案。在国外，美国FDA和欧洲EMA已批准Trastuzumab用于治疗HER2阳性的胃癌（GC）或胃食管结合部癌（GEJ）。

2.4 与胃癌相关的其他治疗途径

随着对HER-2在胃癌的研究越来越深入，以及对肿瘤发生发展的认识，包括幽门螺杆菌及siRNA等的研究也证实与HER-2过表达于胃癌有关。已证实幽门螺杆（Helicobacter pylori，HP）为胃癌的高危因素之一，并在HER-2阳性的胃癌患者中，HP阳性的患者具有较差的预后[14]；而使用siRNA可以抑制VEGF和HER-2的表达，从而抑制胃癌细胞的增殖分化，同时还可以诱导细胞凋亡，故siRAN也可以作为胃癌治疗的新方向[15]。

3 小结与展望

随着对HER-2等分子机制的进一步认识及Trastuzum-ab运用于临床，为临床治疗带来更多选择方案，同时也带来了新的问题有待进一步研究:①目前并无统一的、科学的、能广泛接受的标准及检验筛选方法等，从而导致研究之间出现不统一的结论，为进一步研究带来不少阻力；②在使用EGFR靶向抑制剂后，肿瘤细胞能通过上调AXL或失去ECadherin获得耐药性[16]，从一方面可以解释并不是所有HER-2过表达的胃癌患者均能从靶向治疗中获益，同时也提示胃癌的HER-2机制是否与其他信号通路相关，如Notch1[17]及MMPs等[18]；③AVAGAST试验[12]的研究显示亚太地区患者与非亚太地区患者在VEGF-A上表达有不同的趋势，从而从靶向治疗中获得并不理想的疗效，考虑到胃癌有较大异质性，提示针对中国地区胃癌患者，需进一步研究其HER-2表达及能否从Trastuzumab等靶向治疗中获益。

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（2014-10-13收稿）

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R735.2

A

10.3969/j.issn.1000-2669.2015.02.027

杨大学（1985-），男，研究生，住院医师，E-mail：380609005@qq.co m